氧氟沙星合成研究.pdfVIP

绍六届全日梢细化学品学术讨论会 氧执沙星的合成研究 王斌王皆胜凌俊李蜂梁燕羽 :昆山双鹤药显有限贵任公司研究所，:.53，5) 摘要 采用2,3,4一三氮硝券苯为原料和2-经甲墓-2一甲基-1,3一二筑五环(3)缩水、水解 得醚酮(5)收率，0.再经雷尼镶氮化 乙氧亚甲基丙二映二乙附(EM )缩合，再经硫映、 醋醉环和，加水水解得梭酸物 ，〔)，收率75.8与 卜甲羞喊嘛给合、精们得标越化合物 1〔)， 收率85 ，总收率57.4 氧氟沙星 (I)是第三代氛唆诺类广谱抗菌药，主要用于治疗呼吸系统、消化系统、泌尿 系统、胃肠道及五官科等的感染。因其疗效好、副作用小而在临床上得到了广泛的应用。国内 氧氟沙星的生产工艺只要以路线a为主，即以2,3,4-三纸硝荃苯 (2)为起始原料.经碱水 解，与一级丙酮缩合得醚酮络)，收率75-78%。在经雷尼镶还原，与ECM 绪合:再以多 聚磷酸乙醋 (PPE)或多聚礴酸为环和剂进行环和，以盐酸、冰.暇进行水解，得换酸物 (9)， 收率75%左右:9与N-甲荃服嚓缩合、精制，得 I，收率85%,总收率so%左右。作者针对 现工艺中醚酮 (5)的合成收率较低，参考有关文解1-1，以路线b合成1,即与2-疑甲荃-2-甲 基一I，3一二氧五环 (3)缩合、水解得5，收率90%[u，并将路线a中价格较贵的环和剂PPE改 为浓硫酸和醋醉 ;井在冰浴冷却下向环和后的反应液加入适t水，然后再开始水解，从而革 除了盐酸和冰醋酸，总收率较路线a提高7%左右。 1实脸 1.1主要试剂及原料 主要合成原料均为工业品，ReyNi及2握甲墓-2-甲基小 3一二氧五环为本公司自制. 1.2氧氛沙星的合成 1.2.12-(2,2-亚乙二载荃丙暇羞)-3,4-二氛硝羞苯 (4)的蒯各。 将2.3.今三氛硝基苯 (50g,0.282moi)、甲苯250mi投入反应瓶，冷至。℃以下，加入 研细的KOH(84g,1.5mol)，于一5-0C滴加2(509,0.427mol)，约30min滴毕，再于一5-0 ℃反应 3h,过滤，滤饼用甲苯 (SOmlx3)洗涤;合并洗涤液及涟液，用水 ((200MIX3)洗涤， SOg无水硫酸钠千澡，将千燥后的甲苯溶液减压燕馏至干。得4,淡黄色油状物74.fig,收率% %。无须精制，直接用于下一步反应。 - 110- 1.2.22-丙酮氧墓-3,4=氛稍基苯 5〔)的制备 将4(50g,0.1818mol) 浓盐酸150m1和甲醉250m1投入反应瓶·于70℃回流反应3h 反应毕.将甲醉减压蒸馏至尽，冷至0-5C 过滤，滤饼用冷的乙醉 」lOmlx3洗涤.得淡黄 色针状结晶.晾干，得5,39.58。收率94%,mp44-46C 文〔献I0].47-48.5C，. 路线A R目Ni ~人CH, 尸 刃 COOH COON 十 LHCVHAc bH2O 互N C 伟 - Ov人CHx 1.2-39,1‘二氛--甲9r-7-9,-2,3-=9-7H-毗吮并[1,2,3-de]苯并恶嗦-6-毅玻 (9)的制备 将5(50g,0.2164mol).无水乙醉500m1和ReyNi20g,子40-45℃通入氢气·约6)N时 通毕，过滤出催化剂，用无水乙醉 (50mlx3)洗涤.合并洗液和滤液，减压蒸馏乙醉至尽.得 6，红棕色粘稠液体，然后