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——．——4．．．—— 病原生物学教育教学 基因组时代的病原生物学 赵国屏 (国家人类基因组南方研究中心，生物芯片上海国家工程研究中心， 中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所， 复旦大学生命学院微生物和微生物工程系上海200031) 人类基因组计划是从一个失败的计划开始的。在肯尼迪时代，美国有两个大的科学计划，一 个是登月计划，另一个是肿瘤计划，希望可以通过十年左右的时间来攻克肿瘤。登月计划非常成 功，但肿瘤计划是失败的，因为通过这个计划并没有解决肿瘤的根本问题。在这个教训的基础上， 诺贝尔奖获得者Renato 须关注细胞基因组，因为肿瘤很多情况下就是基因突变的结果。Renato还认为如果想理解人类肿 瘤，那就应该从人类开始着手研究。人类基因组计划从1990年启动，美国政府投资30亿美元预计 个五年目标，即作图、测序、基因识别、模式生物、测序技术、生物信息、伦理法律和社会、技术转移、 人员培训、对外合作，较之前只做四个图：遗传图、基因图、物理图、序列图的工作更具体、详细。这 其中有模式生物，就是把微生物的基因组放在计划中，因为那时候对基因的了解非常少，只有做微 生物的基因组才能很好的注释它，理解基因组这本天书该怎么读。到了1998年以后中国也参与进 Draft 来，并有了技术突破，出现了shotgunsequence。2001年2月12发表InitialWorkingSequence。 2003年4月14日宣布人类基因组计划完成，其中中国是唯一参与的发展中国家。 基因组(Genome)是生物基本遗传信息的载体，由作为基本功能单位的基因序列和各种非编码 基因的含遗传语言元素或结构功能的序列组成，是遗传的基本功能单位，是一个物理的载体。其 最核心的内容是它的序列，离开了序列基因组就不存在了。外偏／表观基因组(Epigenome)，这个词 最早来源于微生物，现在的定义是在基因组运行和传承过程中的一系列不改变基因组序列而影响 基因表达的结构修饰或结构组分。和基因组不同的地方，一个是序列，一个是不改变序列但改变 了基因表达的结构修饰或结构组分。外偏／表观基因组在遗传学上从遗传到表型中间起了非常重 要的作用。把这两者结合起来才是我们现在研究的基因组学，所以基因组学的内容是非常宽的， 不仅包括序列，还包括了外偏／表观基因组的内容，我们要系统地研究其运行、传承和变异之规律 及其生物学意义。 从微生物学角度来讲，10多年前就有美国科学家提出警告，“是不是微生物学在消亡?”，而情 况也的确如此。因为当时微生物学所面临的一些问题难以解决，人们就把目光投入到一些非微生 物所引起的疾病，比如说肿瘤。这些很难解决的问题怎么样才能加快解决的步伐?人类基因组给 从事微生物工作的人带来了很好的机遇。当时做基因组的入做微生物序列是为了后面的注释，后 来发现它本身也是一个很好的测序方法的模式。测序技术的几大突破都是从微生物开始的，且微 生物测序所花的费用远远低于人类基因组测序，测序完成后对工业、农业和人类健康所做的贡献 非常大，所以发展很快。同时由于微生物的多样性，无法构建每个研究对象的遗传系统，通过很容 基因组时代的病原生物学 一5一 易得到的基因组信息，则可以跳过这步，突破瓶颈，因此微生物学得到了发展。信息的扩大和技术 的发展使我们能解决以前不敢想的问题，比如说进化。地球上最早生物的产生大概是40亿年前， 地球进化历史不到50亿年，所以地球上最早生命离地球的出现间隔不是太远，这么大尺度的进化 只有在微生物层次上才有。以前由于信息量不够而不能做的工作现在可以做了。我们可以通过 宏基因组来大大加强对基因的新的结构与功能、代谢网络和全局调控、未培养的微生物等等的认 识。 Kohara所 mophilusinfluenzae)的全基因组测序。这个工作上有两大技术突破，即双脱氧测序法和生物信息 学。到现在为止，全世界测定了不超过10个人的序列