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蛋白质组学在肝脏疾病中的研究进展 魏来王江华 北京大学人民医院北京大学肝病研究所 010eelai@163．com 北京两直fJ南大街ll号，100044 随着大量生物体全基因组序列的获得，特别是人类基因组序列草图的完成， 人们发现仅从基因序列的角度根本无法完整、系统地阐明生物体的功能。很多生 命现象之谜，不能直接从基因序列中得到解答。由于蛋白质是生物细胞赖以生存 的各种代谢和调控途径的主要执行者，在疾病发展过程中，基因的作用更多依靠 基因的表达、表达产物的修饰和它们之间的相互作用来完成，所以蛋白质组学的 研究受到人们越来越多的关注。蛋白质在疾病中的重要作用使得蛋白质组学在人 类疾病的研究中有着极为重要价值，目前其己被广泛应用于各种疾病的研究…。 肝脏是人体各种物质代谢、能量转换及供应的枢纽和主导器官，是机体内多 种重要信息调控分子的“集散地”。肝脏疾病严重影响人类健康，并对社会经济 产生巨大影响。据世界卫生组织统计，全球20亿人曾经或当前感染乙型肝炎病 毒(HBV)，其中有近3．5亿人为HBV携带者。尤其是中国、东南亚等国家，约 10％的人携带HBV。肝病中，肝炎、肝硬化和肝癌的关系一直引人注目。5年随访 研究表明，慢性乙型肝炎病人肝硬化发生率为2％-20％，代偿性肝硬化发展成失 代偿性肝硬化为20％一23％，发展成肝癌的占6％-15％。研究肝炎、肝硬化和肝癌 间的因果关系、演变规律及其特征表现，将为肝脏疾病的早期预警、诊断、治疗 及预后提供依据，从而可能从根本上改变肝病的诊断和治疗水平。 目前肝病蛋白质组学研究领域中比较有前景的是：描绘生理、病理条件下， 组织、细胞或亚细胞、蛋白质复合物及体液中蛋白质表达的改变；寻找用于早期 诊断的生物标志物及药靶：探索疾病发生发展的机理等堙】。 ～、蛋白质组学在肝炎、肝纤维化和肝硬化研究中的进展‘ 1．乙型肝炎相关：大量蛋白质组学研究工作对HBV感染、纤维化进展和治 疗预后早期标志物进行了筛选。He等试图用蛋白质组学的方法寻找HBV感染导 致肝炎的血清标志物。目前，通过对比正常和HBV感染病人的血清，发现结合珠 蛋白B和Q DNA拓扑异构酶IiB等7种蛋白水平发生了改变，这些蛋白改变不仅表现在量 上而有些蛋白的表达模式或特异性也发生了改变口1。LiSpl等通过比较肝纤维化 不同分期慢乙肝病人血清蛋白谱，建立起了包括人羧肽酶N、Q卜酸性糖蛋白、 纤维蛋白溶酶原等在内的蛋白质组合辅助诊断模式，通过蛋白标志物的组合，可 以对乙肝肝硬化S1至S4期的不同进程进行判读。我们的研究小组目前对干扰素 治疗慢性乙型肝炎不同病毒学应答的患者进行了血清蛋白质组学比较，发现 物。 更多的蛋白质组学研究借助于体外细胞模型，对HBV感染对宿主肝细胞的生 物学影响及抗病毒药物的作用机制进行深入研究。WANG JH瞄1等通过比较HBV整 合表达和干扰素处理前后人肝癌细胞系的蛋白表达谱比较，对HBV感染后与宿主 细胞的相互作用和干扰素抗HBV的分子机制进行了探讨，发现ISGl5在HBV整合 表达后下调表达，且在干扰素抗HBV过程中显著恢复表达，提示ISGl5在干扰素 抗HBV分子机制中的重要作用。Liu K等哺1通过比较HepG2．2．15细胞与其母细胞 系HepG2细胞内蛋白复合物差异，发现两种蛋白复合体在HepG2．2．15细胞中特 异存在，两种蛋白复合体中均发现HSP70和HSP90的存在，进一步的功能研究证 明发现HSP70和HSP90的表达下调可显著降低HBV复制水平，提示这些热休克蛋 白可能以多伴侣分子复合体的形式参与调节和辅助HBV的生命活动。此外，一些 研究工作对HBV病毒蛋白，包括HBx、}tBV核心蛋白和表面抗原在乙型肝炎发生、 发展过程中的生物学意义进行了探讨。 2．丙型肝炎相关：HCV复制子模型，尤其是新近建立的HCV感染细胞模型 为研究HCV感染后与宿主细胞的相互作用提供了非常好的体外研究模型。在此基 础上，众多蛋白质组学研究对HCV感染肝细胞后的蛋白表达谱和相互作用网络进 行了研究。这些研究既有对HCV感染对宿主细胞的蛋白质表达谱的整体影响，也