中药候选药物发现与药理学特性阐释的必然途径——从药代动力学研究技术的应用到中药方剂药物计量学的形成.pdfVIP

10年在方剂药代动力学方面做了大量研究工作，新理论不断涌现，如“证治药物代谢动力学”、“辨证药物代 J。然而，其方 谢动力学”、“复方霰弹理论”等；新方法更是层出不穷，如生物效应法、血药浓度测定方法等p’4 法学尚存在颇多的问题，方剂药代动力学的关键技术等问题没用得到有效解决或关键技术尚未形成，限制了 以方剂为起点进行创新药物研究工作的开展，也限制了中医方剂临床药理学的建立，制约了中医临床疗效提 高。 基于此，课题组多年来一直坚持开展中药方剂(复方)药代动力学及药效动力学研究，力图解决基于中 医临床经验的新药创制活动(侯选药物、临床前研究)及方剂临床给药方案优化等一系列相关技术问题(图一 1)，推动新方剂(新药)或组分配伍设计，同时推进中医临床给药方案的规范化及科学化，推进中医药现代化 及国际化进程。 vitroand 基本研究思路是：以中医理法方药理论为指导，在正确认识方剂配伍意义和方剂化学研究(in invivo)的基础上，利用现代多维联用色谱技术，研究配伍条件下的方剂体内成分的动态变化规律，阐明体内 直接作用物质(有效成分或有毒成分)的ADME／T特点；利用病理学及系统生物学技术建立用于评价药物效 应(量反应)的病症结合动物模型及细胞模型，并选择合适的效应模型，如最大效应模型，最大抑制效应模 型、Sigmoid最大效应模型等，从而阐明中药方剂体内直接作用物质(多成分或组分)的量一时一效相互关系，鉴 定／确定中药复方体内直接作用物质中效应代表性成分(即bio-／surrogate 对bio-／surrogate 相互作用，多成分多靶点的作用特点，适用于其多成分在配伍条件下ADME／T特征模式的中医方剂PK—PD 【收稿日期】2009．07·ll 【基金项目】 国家重大新药创制专项(2009ZX09502-005) 【通信作者】王喜军，Tel：(0451E—mail：捌unw@sina．coin 42 皿西i磕疆词霹E翮蔼确矗：豫面j哥蕊 —晖■I真 豳■艺盈_ 二鼍习 _一^B∞M 目l ^荆#代神女学*兜共性技$目兜月f解块目#*计葺相*月趱}意 舶理论，并建立柑应的PK-PD效学模型(改良的Shdner等PK／PD数据分析处理系统)。 我们以茵陈蒿汤、六昧地黄九、复方丹参方等方剂为样本．开展了上述内容相关研究工作，it：P-在国际期 刊上发表。…。在完成既定日标基础J：．初步建立了共性关键技术，提出了适于中医方剂理论及实践特点的 ofTCM Formula)主要内 集成PK-PD于一体的理论及技术模式——中药方荆药物计量学(P1．…omel玎cs 容及理论基础如下。 1中药方剂(复方l的ADME／T作用特点研究 首先．按经典的方刺制备方珐制备标准提取物(日r称量，可定量)，选择适宜的动物／模型，口服给药后， 定时采取血液；其次，利用中药血清药物化学的方法，采用SPE等技术进行血清样品处理，以多维联用色谱 埘产物)，井对血巾移行成分级代谢产物进行鉴定或丧征；阐明血中成分的岫…，解析ADME特点及规 律，以及成分之间相巨咿耐增教／相互捕抗减毒的关系(图2)。 药材是疗剂或复方的摹本组成单位，单味药在种及品种确定的条件下．其体内的吸收行为是相对稳定 的。但方剂不是每一个单位药吸收行为的加和，以往六味地黄丸及类方的研究已证明”“，单昧中药在不同 的配伍条件下其被人体吸收的成分不同，这与药物之问的相互作用，以及不同配伍导致的肠道菌群环境的差 别有戈。阂此，c}l药的右效成分不能孤立地谈有效成分是什么．而应该谈在哪个