一氯化碘碘化—同位素交换法用放射性碘标记异喹啉类生物碱.pdfVIP

第七届核化学与放射化学学术讨论会 核药物化学与标记化合物 一氯化碘碘化一同位素交换法用放射性碘标记异喹啉类生物碱 韦 宇唐凌天李泽军刘新起 褚泰伟胡少文三主运 北京大学化学与分子工程学院应用化学系 异喹啉环系生物碱，如罂粟碱、原阿片碱、静别隐品碱、白届菜碱、小檗 碱等，具有很强的生物活性，是一类很重要的生物碱。用放射性碘标记这些生物 碱，不但为研究它们在生物体内的吸收，分布，代谢和排泄(ADME)提供了方 便，而且有可能用作分子影像学研究某些生理和病理问题(如毒品成瘾和戒毒) 的化学探针。这类生物碱用通常的左法—船氯胺壬迭、Iodogcn法、H202法、过 氧乙酸法等，很踺进征放射牲碘的标记；。 f本文建立了一个适用于异喹啉类生物碱的放射性碘标记方法，即首先以ICI 为亲电试剂碘化生物碱，随后将碘代生物碱与Na*1在二氯甲烷．水两相体系中进 这一方法简单易行，标记产物的放射化学纯度 与a．别隐品碱的亲电碘化反应结果表明，生物 碱底物或溶剂分子中的N、O等n电子给体可能与亲电试剂形成电荷转移络合物， 竞争芳香亲电取代反应兀络合物反应前体的形成，从而抑制碘化反应的发生。这 一机理可较好地解释为何难于通过直接氧化法对生物碱化合物进行放射性碘标 记。 按上述方法用131I标记白屈菜碱 (图1)和用125I标记小檗碱(图1) 取得了相同的结果，证明了该方法对于 异喹啉环系生物碱是可行的。 用正常昆明小鼠为动物模型，研究 了”1I标记的q．别隐品碱和白屈菜碱 及125I标记的小檗碱的体内分布和代 谢动力学。这三个生物碱在胃中均有显 著的摄取，可归因于这些生物碱经由肝 小禁碱M悯Q 胆系统循环，从胃壁毛细血管末端扩散 到高酸度的胃液中，通过肠道排泄。还 图l Ct．别隐品碱、自屈莱碱、小檗碱及 MMDTIQ的结构 有小部分通过肾排泄。给药24h后放 射性碘基本上从体内被完全清除。在其他器官无特异性摄取，从甲状腺的摄取可 以看出，[13：I】-碘代白屈菜碱和[125I】-碘代小檗碱具有较好的稳定性，未见放射性 碘的脱落，[13q]．碘代吨．别隐品碱则发生明显的去碘化作用。 为了证实异喹啉环系生物碱分子中的各种亲核基团(胺基，羰基，甲氧基 第七届核化学与放射化学学术讨论会 核药物化学与标记化合物 酚羟基等)与芳香环竞争结合ICl是导致 碘化反应中ICI必须大大过量的原因，本 文以N．甲基．6，7．甲撑二甲氧基．四氢．4． ～、，拳．f 异喹诺酮(MMDTIQ)(图1)为模型化 合物，用密度泛函法计算TICl结合于分 子中不同基团形成的电荷转移络合物的 生成能，发现给电子能力的顺序为胺基N 张 羰基0醚基0“芳环。MMDTIQ可 以与ICI生成化学计量比从1至5的电图2电荷转移络合物MMDTIQ-51C1 荷转移络合物。图2给出了化学计量比 的优化几何结构 为1：5的络合物的优化几何结构。在相同化学计量比的络合物中，凡涉及芳环的 络合物最不稳定。由此可见，由于生物碱(以及某些溶剂)中的亲核基团对于ICl 的竞争作用，在用ICI碘化小别隐品碱时ICI必须大大过 本文还采用密度泛函方法对ICl与苯甲醚的芳香亲 研究，从理论上发现并阐明了反应可能存在的过渡态、 苯甲醚可能存在碘化、氯化以及碘代产物．氯代产物互相转化三条反应路径。碘 化和氯化路径均经历由7c络合物反应前体到。反应中间体的转化，这一转化是反 应的决速步骤(图3)。碘代产物．氯代产物的互相转化经历一个四中心结构的过 渡态。溶剂效应可能是影响反应过渡态和中间体形成的重要因素。在B3LYP／6- 311G水平上用积分方程形式的连续介质模型(IEFPCM)研究了介质的影响，结 墨室塑拯丝金厦亘丝显羞降低活驰能吖上述机理能较好地解释以Icl为亲电试剂 的芳香亲电取代反应结果，对有机合成反应和有机小分子的