抗高血压药改善胰岛素抵抗的药理的研究.pdfVIP

抗高血压药改善胰岛素抵抗的药理研究’ 潘竞锵1，郭洁文2，李博萍2，韩超1 (1广州市中医中药研究所，广州510130；2广州市中医医院．广州510130) resistance 高血压、肥胖、脂质代谢异常者均存在高胰岛紊血症，这些征候群是胰岛素抵抗综合征(insulin 2 syndrome，IRs)的先驱表现，为2型糖尿病(type 果【1J。因此，研发改善胰岛素敏感性、降低高血压药物，是防治胰岛素抵抗(insulin 肥胖、脂质代谢异常综合征的新思路。有关糖尿病抗高血压药物疗法，已有专文介绍(2q]。现就国内常用 的IR一高血压(IR—H)实验模型和治疗高血压、改善m药物的药理研究现状以及中药开发前景进行综述。 1胰岛素抵抗伴高血压动物模型及其病理生理机制和胰岛素抵抗细胞模型 1．1胰岛素抵抗(IR)伴高血压动物模型及其病理生理机制 潘玲等【4 resistant J用高脂高糖高盐饲料喂养大鼠，建立胰岛素抵抗高血压(insulin 90min血糖及30，90min II明显升高。提示高蔗糖诱发大鼠高血 Ins明显升高，90rain的血浆RA滑l生和Ang 压一IR的机制，是通过肾素一血管紧张素系统(renin—angiotensin 介导的正性变力效应不变；⑦心脏al—AR3种亚型占d】一AR总数的比例和在介导心脏正性变力效应中的 动剂的敏感性及最大收缩效应均无明显改变。陈颜芳等【7-8]研究可见：高糖喂养大鼠1个月，即能引起IR 素抑制血管的收缩反应、促进血管的舒张和直接舒张血管的作用，均减弱或消失。作者进一步采用离体血管 水平显著低于对照大鼠。认为IR是发生高血压病的因素之一，其血管机制为血管舒缩功能改变及胰岛素 观察发现其左室心肌细胞明显肥大、间质胶原纤维明显增多。病鼠有脂质代谢紊乱，其高血压的形成可能与 II不起或只起短暂作用，而其血浆ALD及 IR时的代偿性高胰岛素血症(HI)有关。HI可能对循环RA、Ang nerve giotensin—aldosteronesystem，RAAs)和循环及心肌组织交感神经系统(sympathetic 有关。吴毅等[10】采用葡萄糖转运蛋白4(glucose em印迹法检测到青年组大鼠骨骼肌细胞内GLUT4含量显著高于老年组；而老年组大鼠的血糖略高于青年 组大鼠。但差异无显著性。提示增龄可引起大鼠骨骼肌细胞GLUT4蛋白含量明显减少，使骨骼肌细胞对葡 ·基金项目：广东省中医药局滚动资助项目(301005) 1180 萄糖的转运发生障碍，这可能是老年人易产生胰岛素抵抗的机制之一。梁兴伦等[1l】用高蔗糖诱导IRH大 原含量、全血粘度和血浆比粘度增高，凝血酶原时间延长。认为该IRH模型具有痰浊、瘀血和内毒互结的中 医证候。 1．2胰岛紊抵抗细胞模型研究及药物作用 邵建华等【121 激后InsR p亚单位和IRS一1的酪氨酸磷酸化程度。结果表明，肝细胞与软脂酸和油酸共同孵育12和24h 后，lnsR p亚单位的酪氨酸磷酸化和IRS一1蛋白量显著降低；软脂酸和油酸实验组的肝细胞在胰岛素刺激 后IRS一1的酪氨酸磷酸化在各个时间点均显著降低。提示游离脂肪酸可能通过增高PTPlB蛋白量，或通 了降低原代大鼠肝细胞及HepG2肝癌细胞对胰岛素刺激葡萄糖摄取和利用能力的胰岛素抵抗细胞模型；还 鼠肝细胞的胰岛素刺激下的葡萄糖掺入率、胰岛索酶活性及胰岛素受体数目的影响。结果显示，含苯那普利 拉的血清能显著提高IR细胞模型及对照细胞的胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用能力，对IR细胞模型的作 用尤为显著；但对胰岛素酶活性及胰岛素受体数目无明显影响。提示苯那普利拉能提高胰岛素靶细胞的胰 岛素敏感性，对IR的发展有一定的阻止作用。另外，以原代大鼠肝细胞IR模型，分别采用免疫印迹和RT