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糖尿病和胰岛素 王三江 糖尿病 糖尿病（diabetes）是由遗传因素和各种环境因素综合作用使胰岛功能减退或胰岛素不能正常作用，从而引发的机体糖、脂肪、蛋白质、水、盐等代谢紊乱的一类疾病。 分类：Ⅰ型 自身免疫紊乱 胰岛素降低 Ⅱ型 遗传+环境 胰岛素抵抗 Ⅱ型糖尿病占总发病的90%以上。 糖尿病的临床表现及病因 “三多一少”：多食，多饮，多尿（三多） 消瘦（一少） 病因：胰岛素绝对或相对不足 胰岛素 产生：由胰岛β细胞分泌。 胰岛β细胞基因表达的产物为前胰岛素原（preproinsulin），经蛋白酶去除N端肽段后成为胰岛素原（proinsulin）。胰岛素再经肽酶激活，失去C肽，最终形成有很高生物活性的胰岛素。 结构：由A链和B链通过二硫键连接。 胰岛素的功能 最终目标：降低血糖浓度。 手段：促进肌肉和脂肪组织摄取Glc； 促进糖原合成，同时抑制其分解； 促进Glc有氧代谢； 促进FA, Pr合成； 抑制糖异生； 抑制脂肪动员和脂解。 胰岛素的信号传递 胰岛素受体（insulin receptor）： 糖蛋白，受体酪氨酸激酶； 4个亚基（2α和2β），通过二硫键连接；α亚基感受胰岛素刺激，β亚基具有酪氨酸激酶活性。 胰岛素受体底物（insulin receptor substrates）： IRS 1：促进肌肉、脂肪组织摄取和利用Glc； IRS 2：促进肝糖原合成，抑制Glc由肝输出； IRS 3：调节脂肪细胞内脂质及酶的活性，特异性调节脂肪代谢。 高血糖引起胰岛素分泌 血糖浓度过高时，葡萄糖通过胰腺细胞上的GLU2进入胰腺β细胞，并被激酶磷酸化为Glc-6-P，进入分解途径，产生大量ATP；细胞中ATP/ADP比值的升高会抑制KATP（ATP依赖的K+通道），细胞中大量积累K+，从而去极化；去极化引起电压门控的钙离子通道打开，钙离子内流；胞内钙离子浓度升高促进胰岛素分泌小泡的胞吐作用，胰岛素分泌出细胞。 胰岛素的命运 胰岛素行使完功能后，约有一半在肝脏中被降解，另外的在其他组织中降解。 半衰期：3-5min。 * 胰岛素不足 （绝对或相对） 组织利用Glc↓ 组织摄取Glc↓ Pr分解↑ 糖异生↑ 糖原分解↑ 脂解作用↑ 血糖生成↑ 血浆AA↑ 高血糖 消瘦、体重减轻 酮症、酸中毒 高TG血症 肝酮体生成↑ TG合成↑ 血浆FFA↑ AA：氨基酸； Glc：葡萄糖； FFA：游离脂肪酸； TG：三脂酰甘油 胰岛素 IR IRS-1 PI3K PDK1 PKB/AKT GLU4组装到质膜 GSK-3 PP1 GS 糖原合成 Glc摄取 血糖浓度↓ IR： 胰岛素受体 PP1：蛋白磷酸酶 GLU4：葡萄糖转运蛋白4 GSK-3：糖原合酶激酶3 GS：糖原合酶 *