糖尿病与分子生物.docVIP

2型糖尿病与分子生物 Type 2 diabetes and molecular biology 李颖 （中国协和医科大学内分泌专业，北京） 摘要： 2型糖尿病为多基因、多因素共同导致的疾病，其发病机制与遗传基因组学均有关联，在分子生物学基础上对糖尿病进行研究，可以为新的治疗提供方向。 Abstract： Type 2 diabetes is a polygenic, multifactorial cause disease, its pathogenesis and genetic genomics are associated, in the molecular biology basis for diabetes research, can provide the direction for new treatment. 关键词：2型糖尿病 分子生物 遗传基因 Key words: diabetes mellitus type 2，Molecular Biology， genetics 糖尿病是一组以血浆葡萄糖水平升高为特征的代谢内分泌疾病，其基本病理生理是绝对或相对胰岛素分泌不足和胰升糖素活性升高所引起的代谢紊乱。大部分糖尿病患者可分为两大发病机制，1型糖尿病为胰岛素分泌的绝对缺乏；2型糖尿病是胰岛素抵抗和胰岛素缓慢性分泌不足的联合。糖尿病在全世界范围内迅速流行，已成为全球公共卫生难题之一。2008年5月完成的全国糖尿病和代谢疾病研究(The China NationalDiabetes and Metabolic Disorders Study)显示，中国已经跃居全球糖尿病第一大国【1】。其中，2型糖尿病所占比例较大。2型糖尿病是由遗传因素和环境因素共同作用所导致的复杂遗传病，而且糖尿病发病存在种族异质性。其中除某些单基因糖尿病外，大多为多基因糖尿病。多基因病是一种异质性疾病，是遗传因素和环境因素相互作用而形成的一种特殊生命过程，伴有组织器官形态、代谢和功能的改变，其中遗传因素即致病基因在决定该病所起的作用的大小成为遗传率。遗传率高达70-80%者遗传基础在决定发病上起着重要作用，而环境因素的影响小；遗传率只占30-40或以下的疾病，则表明环境因素有重要作用，而遗传因素作用不显著；也有环境因素与遗传因素都很重要，即遗传因素提供了疾病产生的必要遗传背景而环境因素促使疾病表现出相应的症状及体征。 2型糖尿病的发病与多种基因相关。 胰岛素基因：胰岛素分子上的某一个氨基酸被代替，而此氨基酸对胰岛素的生物活性其关键作用，如B52突变，由苯丙氨酸变为亮氨酸，则导致胰岛素一级结构改变，引起受体合成障碍；胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正常的碱基残端裂开，如65位的精氨酸变为非碱性氨基酸，导致蛋白酶识别点消失，引起胰岛素加工障碍，或者如胰岛素原在C肽和B链之间断裂，则妨碍受体识别。 葡萄糖激酶基因：在少年起病成年型病人中发现了葡萄糖激酶基因的改变及该酶活性下降，国内报道称，在起病早及或伴有明显家族史的常见2型糖尿病患者中见到葡萄糖激酶基因内含子1b突变，距EX1及IN1拼接点第12碱基呈现A-T突变，未见编码区及拼接区有突变。 糖原合成酶基因：在周围组织对葡萄糖的非氧化摄合成糖原的过程中，糖原合成酶基因产物起到重要作用，这一过程受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴有高血压，并常有明显的家族遗传倾向。在2型糖尿病患者糖原合成酶基因中发现了双核核苷酸序列多态性。它位于19号染色体载脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型糖尿病及胰岛素抵抗中有重要作用。 载脂蛋白基因群：糖尿病患者多合并有血脂和载脂蛋白成分异常，是引起糖尿病血管病变的一个重要危险因素。载脂蛋白在脂类代谢中其重要作用，目前国际上已从分子生物学领域对载脂蛋白基因多态性进行分析，发现了2型糖尿病与载脂蛋白A1、C3、B等基因相关联。 线粒体tRNA基因：线粒体基因突变糖尿病是1992年以来发现的以母系遗传、血糖升高、多数伴有耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，占2型糖尿病发病率的0.5-1.0%。 相较高加索裔人群，中国汉族人由于中心性肥胖更明显，且胰岛B细胞储备功能较差，故对2型糖尿病更易感，所以中国人往往在较低的肥胖程度下即已发生糖尿病。随着国际人类基因组单体型图计划(The International HapMap Project，简称HapMap计划)的完成，复杂疾病的遗传学研究迎来了全基因组关联研究(genome—wide association study，GWAS)的时代。对于2型糖尿病，研究者们已利用该方法发现了许多新的易感位点。欧裔人群2型糖尿病易感位点为32个【2】。 在对中国人的研究