抗肿瘤新药临床的研究.pdfVIP

25．抗肿瘤新药临床研究 冯奉仪 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 近年来由于肿瘤分子生物学和肿瘤药理学基础研究的进展，一批新的作用机制、新作用靶点药物 的不断出现，这些药物不同于以往传统细胞毒类药物的安全有效性特点；因此肿瘤的治疗模式也从以 往的单纯追求肿瘤缩小向临床获益也就是延长生存期和提高生活质量转移，抗肿瘤药物临床疗效评价 终点指标也有了很大改变。因此需要进一步探索新的临床研究方法以及不同研究阶段中重点考虑的 问题。 一、抗肿瘤药物不同临床研究阶段的研究终点 抗肿瘤药物临床研究分为I期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期临床试验，I期、Ⅱ期、Ⅲ期为上市前的临床 研究，Ⅳ期临床试验为上市后的临床研究。I期临床试验主要目的是评价药物的耐受性，推荐后期研 究给药方案；1I期临床试验主要探索药物的疗效，主要的疗效终点是缓解率同时也观察安全性，I 期、Ⅱ期临床试验均为探索性研究，Ⅲ期临床试验主要是在Ⅱ期临床试验基础上进一步确证是否临床 获益即生存期廷长和症状体症的改善为确证性研究。但这种临床研究的分期并不一定是一种固定的 模式。 不同临床研究阶段应明确其主要的疗效终点和次要的研究终点，目前临床研究的终点主要有：① 总生存期(OS，OverallSurvival)从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间(失访的患者，将最后 一次随访时间计算为死亡时间)，是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标。具有统计学意义的总生存期 的延长可以体现确切的临床获益，应作为首选的主要观察指标。但观察总生存期需要足够大的样本量 和足够长的时间，后续治疗会干扰对生存期的判断，包括了部分非肿瘤原因的死亡，导致研究和评价 Free 的难度。②无病生存期(DFS，DiseaseSurvival)从随机化开始至肿瘤复发或由于任何原因死亡 的时间，为辅助治疗的主要疗效指标。DFS的延长可被接受作为反映患者临床受益的指标，这类人群 有治愈的希望。应当更关注受益与毒性比较，要注意随访时间是否足以评价DFS。相对总生存期， DFS所需时间短样本量少。但目前对无病生存期存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复 发或进展时会产生偏倚。需严密随访，肿瘤患者常见的合并症可能会干扰对疾病复发或进展的判断影 Free 响到结果的可靠性。③无进展生存期(PFS，ProgressSurvival)从随机分组开始到肿瘤进展或死 亡时间。在缓解率较低的临床试验或者较难检测生存期的临床试验中常采用无进展生存期作为主要观 察指标。优点是比总生存期研究所需时间短且样本量少，不会受到潜在的其他治疗的混淆。缺点是不 同研究者在判断疾病进展时容易产生偏倚，因此在试验中对其进行明确的定义是非常重要的。④疾病 To 进展时间(TTP，Time Progress)从随机分组到肿瘤进展的时间。在缓解率较低的临床试验或者较 难检测生存期的临床试验中也常采用疾病进展时间，，I，IP在预测临床受益方面不如PFS。因其仅考虑 抗肿瘤活性，在分析时往往把较早死亡删除，应对疾病进展进行明确的定义。⑤治疗失败的时间 To (TTF，TimeFailure)从随机化开始至治疗中止／终止的时间，包括任何原因中止／终止(疾病进展、 死亡、由于不良事件退出、患者拒绝继续进行研究或使用了新的治疗方法)，TTF综合了有效性与毒 性的评价，是一个具有综合特性的指标，但不推荐作为单独支持药物疗效指标。单独11甲的延长并不 166 能表明药物是有效的。⑥客观缓解率(ORB，Objectiveresponserate)肿瘤缩小达到一定量并且保持 一定时间的病人的比例，它包含了完全缓解(CR，Complete Re- sponse)。在评价缓解时，必须要考虑缓解时间。客观缓解率一般不作为Ⅲ期临床试验的主要疗效指 标。缓解率较低的药物也不采用ORB作为指标。⑦症状和体征的改善认为是临床受益，如体重的增 加、疼痛的减轻或止痛药用量减少等。多用于多数患者有症状、无有效治疗药物和难以影像评估的盲 法试验。在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚。症状的明显改善衡量的最好途 径是患者报告结果