细胞信号转导的组学的研究策略.pdfVIP

中国病理生理学奎受体和信号转导专业委囊套蔓消化专重要蠢套联合学术套诅·广州黝r 细胞信号转导的组学研究策略 姜勇 南方医科大学病理生理学教研室和广东省功能蛋白质组学重点实验室，广州510515 【摘要】细胞信号系统(celI signali呜systcm)控制着细胞的代谢、增生、分化、迁移、细胞凋亡、 炎症反应和应激适应等功能活动。在真核细胞，各种细胞过程往往并非单个信号转导分子或单一信 号通路就能完成的，而是受到多个信号元件组成的信号网络的精密调控。细胞的生命过程并不仪是 许多独立反应的简单总和．而是由多种信号调节形式的复杂组合。经典的针对单一信号分子的研究 em)的综合集成式揭示生命活动机制的要求，凶此， 模式，可能无法适应后基因组时代(postgenome 发展以系统生物学为指导思想的各种“组学(0mics)”技术和研究策略已经成为生命科学研究的必然 趋势。本文集中介绍如何应用基因组学、蛋白质组学、噬菌体展示、酵母域杂交、生物信息学、生 物质谱分析等技术来大规模、高通量、集成式研究蛋白信号分子的相互作用、调节机制及其生物学 功能。 【关键词】 蛋白质组学：信号分子复合物：信号转导网络；蛋白质．蛋白质相互作用；质谱分析 各种生物，无论是单细胞生物，还是多细胞生物，它们的细胞都无时无刻不与周围环境(包括其 他细胞)发生着联系，进行着物质、能量和信息的交流，以保持生物体与外界以及生物体自身的稳态． 生物体物质代谢和能量转换受到严格的细胞信号系统的控制。细胞外部的信号或者刺激都要跨越细 胞膜进入细胞，在细胞内通过不同的信号转导途径将信号最终传递给执行细胞功能的靶分子。从而 调节细胞的功能活动。多种细胞外刺激都可通过磷酸化激活蛋白激酶级联调节转录因子的移位入核。 诱导相应基因表达，从而带来细胞表裂的变化，并产生各种生物学效应．人体细胞内存在许多不同 的信号通路来调控细胞内外刺激所引发的反应，并介导细胞的代谢、增殖、分化、迁移、周期阳滞 或凋亡等生物学过程IIJ。近年来，对细胞内一些重要的细胞信号转导通路的研究．为我们认识细胞 内信号网络提供了重要的基础。尽管不l司的信号通路具有各自不同的调节机制。但准确的信号传递 ne撕。止)。随着细胞内新的信号分子的不断发现和鉴定，细胞内信号网络愈加复杂。日前，细胞信 号研究已经成为生命科学的各个分支领域，包括生物化学、分子生物学、神经生物学、免疫学、肿 瘤学、结构生物学、细胞生物学、分子药理学、内分泌学和牛理学等学科的研究热点，然而，传统 的针对单一信号分子的研究技术和方案已难于满足现代生命科学发展的迫切需要。新近发展起来的 各种“组学”技术和策略将有可能为我们揭示细胞内复杂的信号网络系统，鉴定信号分子复合物，探 讨蛋白质．蛋白质相互作用的分子基础，寻找药物筛选的新靶点提供重要的机遇¨I。 1．细胞信号网络的分子基础 1．1蛋白质与蛋白质的相互作用 细胞内信号通路的活动是一个动态调节的过程，上游信号元件与下游元件的相互作用通常依赖 于蛋白质的翻译后修饰作用。蛋白质与蛋白质或其他生物大分子的相互作用即可以是一种瞬间的事 中国病理生理学套受体和信号转导专业委翼会暨清化专业垂灵会联合学术会议·广州翻穷 件，也可以是一种相对稳定的形式。蛋白质与蛋白质相互作用可形成二聚体或多聚体。由两种相同 的亚基结合形成的复合物称为同源二聚体(homodimer)；而由两种不同的亚基结合形成的复合物称为 同源二聚体信号分子复合物的形成，激发Ras信号转导途径。启动即早基因(immediate e甜lyg蛐e) 和延迟反应基因(del研msp∞簖gene)的转录，或直接参与各种生理反应I羽。在有些情况下，蛋白质异 源二聚体则发挥着重要的生理功能。譬如，1r开扰素(intem粕n．丫IFN吖)与靶细胞膜上的受体结合 后，受体发生二聚化，进而激活受体相关性激酶JAK(J柚uskinase)．受体上的特异位点的酪氨酸残基 n彻sduceralldactivator 被JAK磷酸化后，为胞质中的信号转导子与转录激活子(signaI of