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二、结题报告 由[2+2] Michael加成-氧化环化反应合成氮杂环丁烷 韩兆萌 范仁华 复旦大学化学系 摘要：基于氧杂环丁烷的合成机理，本课题利用相似方法，在研磨条件下合成michael加成中间体，进而使用PhIO/Bu4NI氧化关环合成高官能团化的氮杂环丁烷。并且得到了一种有效的合成多官能团取代的氮杂环丁烷的方法。 关键词：【2+2】氧化环加成 氮杂环丁烷 高碘化合物 Abstract: A facile stereoselective synthesis of highly functionalized azetidines from a novel [2 + 2]-cycloaddition of 2-aminomalonates to chalcones is reported. The desired four-membered ring construction proceeded via a grind-promoted solvent-free Michael addition and a PhIO/Bu4NI mediated oxidative cyclization and afforded azetidines in moderate to good yields with excellent diastereoselectivities. Key words: [2+2]-cycloaddition azetidine lodine oxide 引言 氮杂环丁烷类有机化合物非常的重要，其结构不仅出现在众多的生物活性有机小分子中，[1]本身还是重要的有机合成中间体。[2]最为人所熟知的氮杂环丁烷结构的化合物是青霉素(图一)， 图一 而近年来氮杂环丁烷的扩环、[3]开环、[4]重排、[5]环加成[6]的研究更是合成了一批具有药用价值的含氮化合物。氧化碘苯是最重要和最常用高碘试剂之一，环境友好、制备简易、应用广泛。[7] 在2007-2009年，范仁华教授报道了一系列高碘试剂在氧化成环反应的研究，用类似的方法分别合成了多管能团取代的氮杂环丙烷、环丙烷、氧杂环丁烷化合物(图二)[8]。 图二是，我们发现氧杂环丁烷合成的机理异于其他，需要先生成中间体4，而后进行氧化环化。中间体4可以分离得到，并在同样反应 氧化环化合成氧杂环丁烷的机理 b）氧化环化合成氮杂环丁烷的机理设想 实验部分： 原料的合成： 氧化碘苯的制备 在250ml锥形瓶中，加入1当量醋酸碘苯，3当量氢氧化钠，50ml水，反应10min 生成淡黄色固体，抽滤，滤饼用水洗，用广泛Ph试纸监测滤液，直至滤液呈中性，抽干。产物为淡黄色块状固体，产率95% 査尔酮的制备 使用1当量芳香醛，1当量芳香酮，饱和氢氧化钠水溶液，搅拌。反应液颜色变成黄色或棕色。TLC监测反应至原料消失，抽滤，抽干。产物为针状固体。产率40%左右。 2-苯甲酰胺基丙二酸二乙酯的制备 1）使用1当量丙二酸二乙酯，2.5当量亚硝酸钠，0.6当量醋酸钠，36 ml醋酸。先0℃冰浴，后室温下反应过夜，TLC监测直到原料消失。 2）使用2.5当量锌粉，3当量醋酸，乙酸乙酯做溶剂，TLC监测直到第一步产物消失。 3）使用2当量苯甲酰氯，2当量碳酸钾，乙酸乙酯做溶剂。TLC监测反应直到第二步原料消失。柱层析分离产物。旋蒸，抽干。产率60% 实验条件筛选 中间体的合成 先进行化合物2的合成，使用2倍当量的查尔酮和苯甲酰胺基丙二酸二乙酯1反应，碳酸钾做碱，在乙醇和四氢呋喃溶剂中分离到化合物2 (entry 2, 3, Table 1)，在二甲亚砜和乙酸乙酯中能观察到微量的化合物2 (entry 1, 4, Table 1)，而二氯乙烷和甲苯中反应根本不发生(entry 5, 6, Table 1)。 当不使用溶剂，而加入相转移催化剂苯基三乙基氯化铵，在室温下研磨10分钟后，我们以优秀的产率得到化合物6 (entry 7, Table 1)。 Table 1 中间体氧化关环 其后，我们尝试应用氧化碘苯对化合物2进行氧化环化，并成功得到氮杂环丁烷3a。反应能在包括水的各种溶剂中进行(entry 1-8, Table 2)，在甲苯中反应产率最高。反应在30oC时效果最好，较高或较低的温度都降低产率(entry 7, 15, 16, Table 2)。其他高碘试剂不能进行反应(entry 14, Table 2)。四丁基溴化铵和四丁基碘化铵都能促进反应，而碘化钾、溴化钾、叔丁醇钾不行(entry 8-13, Table 2)。经过条件优化发现30oC在甲苯中氧化碘苯和四丁基碘化铵在比例2：1.2时产率最高(entry 8, Table 2)。 Entry Reagent/equiv. Solven