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马来酸氟伏沙明马来酸氟伏沙明Fluvoxamine maleate 异名：马来酸三氟戊肟胺，马来酸氟戊肟胺 化学名：(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮-O-(2-氨乙基)肟马来酸盐(E)-5-Methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-pentanone-O-(2-aminoethyl)oxime maleate 2．化学结构： C15H21F3N2O2·0.5C4H4O4 =376.41 CA 登录号6387-89-9 3．性质：马来酸氟伏沙明为白色或类白色结晶性粉末，熔点120-121.5pH 3.0-5.0。 4．简介：马来酸氟伏沙明为一新型选择性５－羟色胺再摄取抑制剂。用于治疗强迫症和抑郁症，具副作用小，疗效确切等特点。该药1994年在欧洲上市，99年在日本上市，2001年经ＦＤＡ批准在美国上市，属化学药品四类新药。合成路线 5.1 苯甲酰胲的制备： 苯甲酸乙酯 盐酸羟胺 苯甲酰胲 5．2．2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备： 邻苯二甲酸酐 乙醇胺 β-羟乙基邻苯二甲酸亚胺 β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺 N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐 5．3．1-氯-4-甲氧基丁烷的制备 甲醇 四氢呋喃 氯化亚砜 1-氯-4-甲氧基丁烷 5．4．马来酸氟伏沙明的制备 对-三氟甲基苯甲腈 1-氯-4-甲氧基丁烷 5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮 马来酸氟伏沙明 6．工艺过程： 6.1 苯甲酰胲的制备： 原料配比： 原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注 苯甲酸乙酯 240ml 1 盐酸羟胺 240g 2.46 KOH（90%） 320g 3.71 甲 醇 1200 ml +700ml 操作过程： 将KOH（90%）320g溶于甲醇700ml中备用。 将盐酸羟胺240g溶于甲醇1200ml中，冷却至5～10℃，滴加KOH溶液，温度维持在10℃左右，加完后继续搅拌5分钟，然后加入苯甲酸乙酯240ml，抽滤，滤液室温（22～27℃）搅拌48小时后，点板基本无原料，抽滤，得到白色固体140g。 用650ml 1.25N乙酸加热溶解固体至澄清，然后冷却至10℃，析出大量白色固体，烘干约得100g固体，收率52%，熔点125～128℃。 注意事项：合成过程中盐酸羟胺没有全部溶解，便可加入KOH液，在反应过程中会逐渐溶解；点板展开剂用石油醚， 酸化后抽滤所得滤液放冰箱中仍有少量固体析出。固体若带有红色，用其重量的4.5倍的乙酸乙酯重结晶。 6.2 β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺的制备 原料配比： 原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注 邻苯二甲酸酐 200g 1 乙醇胺 81ml 1.00 PBr3 81ml 0. 64 操作过程： 将邻苯二甲酸酐200g投到500ml三颈瓶中，搅拌下滴加乙醇胺81ml，升温至70℃，搅拌30分钟，将反应液冷至室温，抽滤，少量冰水洗涤，烘干后用热水重结晶。 取所得固体于500ml三颈瓶中，搅拌下滴加PBr3 81ml，加完后升温至80℃，搅拌20分钟，趁热将反应液倒入碎冰中，待冰溶解后抽滤，冰水洗，烘干得固体155g，收率44.9%。熔点80～82℃。 注意事项：产物重结晶先用250ml醇加热溶解后先降温，再加入700ml水，析出白色固体。 6.3 N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺的制备 原料配比： 原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注 苯甲酰胲 20.5g 1 DMF 439ml 甲醇钠（≥50%） 8.24g 1 β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺 34.7g 0.92 操作过程： 先将20.5g苯甲酰胲溶于439mlDMF中，再加入12.3g甲醇钠，然后加入β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺34.7g，室温搅拌约14小时，点板基本无原料，将反应液减压浓缩，加入260ml 0.1N NaOH溶液，并用800ml二氯甲烷分6次提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，用乙醇重结晶，得白色固体18g，收率43.4%，熔点173～175℃。 注意事项：减压浓缩反应需考虑温度，反应液80℃左右，时间不能过长，待出现浑浊即可停止。 4. 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备 原料配比： 原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注 N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基] 邻苯二甲酸亚胺 1