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糖尿病肾病早期微量白蛋白尿发生机制研究进展 刘必成 (东南大学’肾脏病研究所) 糖尿病。肾病(diabetic nephropathy,DN)是导致终末期肾衰竭的主要病因，临床主要表 现为蛋白尿及肾功能进行性恶化。糖尿病肾病早期主要表现为肾小球高血流动力学状态，微 量自蛋r1尿，肾小球基底膜增厚，细胞外基质堆积。研究表明，DN防治关键在于早期，因 此深刻认识DN早期微量白蛋白尿形成机制，对于预防和延缓DN发生具有非常重要的影响。 本文略述DN早期微量白蛋白尿形成机制研究的有关进展。 一、血流动力学改变 很早人们就发现，在DN早期存在显著的以高滤过及高灌注为特征的肾小球血流动力学 改变。这些改变有利于蛋白从肾小球滤过至lJBowman’S囊。由于肾小球在正常情况下的自身 调节功能丧失，导致出球及入球小动脉舒张，尤其是入球小动脉舒张更加明显，小球内静水 压明显升高，肾小球处于高滤过状态。许多细胞因子如前列腺素、NO、心房利钠因子、生 II)等都参与调节了肾脏高灌注及高滤 长因子、胰高血糖素、胰岛素、血管紧张素II(Ang 过状态的形成。肾小球内压力增高导致肾脏系膜细胞产生过量的细胞外基质、足细胞受损及 基底膜增厚，最终导致。肾小球硬化。在高糖刺激下，血管内皮生长因子一A(VEGF．A)，也 参与了调节肾脏血流动力学的过程，它通过NO及TGF一13途径抑制钙离子转运，从而导致血 管舒张，导致肾脏高灌注形成。另一方面，肾小球血流动力学改变可通过自分泌及旁分泌的 方式释放大量的细胞因子及生长因子，促进细胞外基质蛋白的合成，改变糖尿病患者肾脏的 结构。糖尿病肾病的高滤过状态还与肾小管钠离子的异常吸收有关。无论引起肾小球高灌注 高滤过的机制如何让，最终都会导致蛋白尿的加重。 二、足细胞损伤 近年来大量研究表明一，足细胞损伤可能在糖尿病肾病早期发生中起关键作用。对I型糖 尿病病人进行的早期组织病理学研究发现，在出现蛋白尿之前足细胞足突已明显增宽，随访 研究发现，在蛋白尿发展过程中足细胞逐渐减少，并与蛋白尿程度呈正相关：为了研究足细 胞功能的早期变化，人们观察了足细胞相关蛋白在糖尿病。肾病中的表达变化，研究发现，糖 尿病肾病病人的尿液中有肾素存在，同时裂隙膜中。||乎素表达下降，而足细胞相关蛋白CD2AP 并未发生改变，这一研究表明肾素减少并非由简单丢失或足细胞损伤所致。 有人利用Zuckerfa／fad、鼠的研究表明，糖尿病肾病早期表现为足细胞损伤，包括足突缺 失及脂质在胞浆聚集。与单独应用RAS阻断剂相比，联合应用ACE及ATl受体阻滞剂能显著 控制肾脏损伤。因此，局部RAS系统激活与足细胞损伤及肾素抑制密切相关。 高表达ATl受体的转基因小鼠表现为足细胞假包囊形成，进而发展为足突缺失、粘附消 失，这一改变将导致肾小球局灶节段性硬化。以前的研究表明，高糖可通过上调血管紧张素 II。另一方面，机械牵引通过细胞内反应氧片段也可刺激足细 原表达而刺激足细胞合成Ang 胞合成AngII，而。肾小球局部AngII产生并非依赖于ACE。。肾素及糖蛋白表达下降并非是导 致蛋白尿的唯一因素，VEGF作为一种血管生长因子在足细胞中大量表达。在实验糖尿病模 型中，VEGFmRNA及蛋白表达都明显增加，高糖刺激足细胞也能上调VEGF的表达。同时 II可通过AT2受体途径刺激低氧诱导因子表 AngII在VEGF表达中可能起到重要作用，Ang 达，进而上调VEGF表达。 Rincon等人最近研究发现ZO．1．一种足细胞间连接蛋白，在I型糖尿病动物实验模型中 表达减少。体外实验中应用高糖刺激足细胞也表现为ZO．1减少。这～效应可能与足细胞结 构及功能改变导致蛋白尿有关。 蛋白尿本身可通过正反馈途径放大足细胞损伤效应。在体外实验中，蛋白及高糖本身可 刺激足细胞TGF—p表达。TGF．p表达增加可通过自分泌方式刺激足细胞细胞外基质合成，或 导致细胞表型发生转化。糖基化终产物(AGEs)也能刺激足细胞TGF．DB表达，糖尿病小鼠 表明糖尿病长期代谢异常，如AGEs可上调VEGF、TGF．D的表达，最终导致足细胞病变，发 生明显的蛋白尿。 TGF．p在促进细胞外基质产生的同时