利用微生物基因组开发新型抗生素.pdfVIP

· · 药学学报 ， （）： -. +9;4 UB4=C49:;@94 Z@?@94 $$! . ( -. , %$$ 利用微生物基因组开发新型抗生素 ， ! ! ! ! 谢建平 ，乐 军 ，王洪海 （ 复旦大学生命科学学院，上海 ； 西南师范大学生命科学学院，四川 重庆 ） !# $$% # %$$’!( 关键词：微生物基因组；药物开发；生物信息学；靶位；药物筛选模型 中图分类号： 文献标识码： 文章编号： （ ） )!* + $(! , %*’$ $$! $( , $-. , $( $ 世纪医药界最大成就之一是发现抗生素控 ! 发现药物作用靶位 制传染病，但是细菌很快对它产生了耐药性。例如 药物作用靶位往往是生存必需基因、毒力因子、 !-% 年开始工业化生产青霉素，但是!-%’ 年就报道 耐药基因等。经典寻找细菌生存、毒力必需基因的 了耐药菌株。随后世界上不少机构开始监测耐药性 手段是条件致死型突变、转座子突变。随机突变细 的传播。!--* 年英国发现链球菌菌血患者中$ / 菌基因组筛选相关表型。被条件突变后致死的基因 是由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌所致， 年的 !--% 往往是必需基因。条件致死突变导致基因产物在特 比例仅为 ；美国 ， 年仅 的肺炎球 / !-’- !-*’ $ 0 / 定条件下功能异常（如大肠杆菌’ Q 是生长许可条 菌耐青霉素， 年上升至 （ !--% . 0. / 111 # 234 # 5678 件，而%Q 是禁止生长条件）。只有生存必需基因 ）。 年代末 年代 23498 2:4;=:8 ’-( , 4?;@A@6 # B;CD *$ -$ 才能被条件突变筛选出，但是约 !8 蛋白是热稳定 初发现耐万古霉素肠球菌， 年分离到耐万古霉 !--’ 型，很难突变为热不稳定型。而有些高温生长基因 素金黄色葡萄球菌。更严重的是出现了同时耐多种 则可能导致假阳性；部分基因可能是所有条件下生 药物的菌株。!-.* 年引起危地马拉! ($$人死于腹 存都不可或缺。该技术应用虽广泛，但不能发现所 泻的致病菌所含质粒可耐 种药物。筛选抗生素是 % 有必需基因，甚至可能漏掉多数必需基因。 通过负选择，但是产生耐药却是正选择，耐药菌株在 若转座元件插入后导致该被插入基因失活，该 种群中扩散迅速，运动元件水平转移（ B6=@E6?;4D 基因可能是必需基因。但是，由于转座插入效率低， ， ）在种内和种间都可发生，耐药 C6A@D: :D:C:?; FGH 存在插入热点，故该技术的有效性也不高。将体外 机制也日趋复杂。 转座与天然转化细菌技术结合（基因组分析和体外 除了耐药性，介入疗法的使用日益广泛，如何解 转座作图R+GSTJ ），使该技术的发展得到突