黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理和三维定量构效关系研究.pdfVIP

第五届全国环境化学大会（2009） 黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理及三维定量 构效关系研究 * 刘磊 张爱茜 韩朔睽 王连生 （污染控制与资源化研究国家重点实验室，南京大学环境学院，南京，210093 *联系人， E-mail ：aqzhang@nju.edu.cn ） 醛糖还原酶是多元醇代谢通路的关键酶，高血糖浓度下与糖尿病并发症的发 生和恶化有密切关系。因此醛糖还原酶抑制剂成为糖尿病并发症的药物治疗因 子，发现和寻找新的、毒副作用小的醛糖还原酶抑制剂显得非常必要。黄酮类化 合物是一类安全有效的醛糖还原酶抑制剂。本文利用分子对接手段对黄酮类醛糖 还原酶抑制剂的抑制机理进行研究，将选取的 50 个化合物对接到活性口袋中发 现对抑制剂活性起主要贡献的为 C3’或 C4’位的羟基取代基，能与 TYR48、HIS110 或 TRP111 形成氢键，而 C7 或 C8 位的取代基对配体分子在口袋中的空间取向有 很大影响。随机选取 40 个黄酮类化合物作为训练集，利用比较分子立场分析法 （CoMFA ）和比较相似性指数分析法（CoMSIA ）建立三维定量构象关系模型， CoMFA 模型的交互验证相关系数 q2 为 0.728，非交互验证相关系数 r2 为 0.965 。 通过对不同力场的组合计算得出 CoMSIA 模型的最优结果为 S+E+H+A 的组合， 交互验证相关系数 q2 为 0.723，非交互验证相关系数r2 为 0.943 。利用所建模型对 10 个测试集分子进行活性预测，预测值与实验值拟合较好，且 CoMSIA 模型的预 测结果要优于 CoMFA 模型，说明疏水性质和氢键给体原子对黄酮类化合物的抑 制活性的贡献不可忽略。两个模型都有良好的预测能力，并且三维等值图直观的 解释了化合物的构效关系，为进一步的结构优化提供理论依据。 关键词：醛糖还原酶 黄酮 比较分子立场分析法（CoMFA ） 比较相似性指数 分析法（CoMSIA ） 作者简历 刘磊，男，1984 年 10 月生，硕士研究生，南京大学环境学院环境科学系， 研究方向为环境中典型内分泌干扰物的毒性机理的模拟研究 613