严重烧伤后早期心肌损害的细胞分子机制和防治策略研究.pdfVIP

、严重烧伤后早期心肌损害的 细胞分子机制与防治策略研究 黄跃生 (重庆第三军医大学西南医院全军烧伤研究所，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室400038) 摘要：早期缺血缺氧损害导致的脏器功能衰竭是严重烧伤的主要死亡原因。本文介绍 了近年来在严重烧伤后早期心肌损害的细胞分子机制与防治策略方面的研究进展。①心肌 损害是烧伤早期血流灌注不足的重要启动因素，提出了烧伤早期缺血缺氧损害的“休克-tl,” 学说。②烧伤后心肌血流量立即减少和心功能立即下降的机制，心脏自身的RAS系统激活 是早期心肌缺血缺氧的重要始动因素；从膜受体(p—AR)介导的信号转导系统及“分子开关 CPT—II mRNA表达下调是能量代谢障碍的重要因素，线粒体依赖的凋亡途径、Ca2+超载导 致m”P开放是缺氧心肌细胞凋亡的重要机制，提出线粒体是烧伤早期心肌损害核心环节 的观点。@N7一KB等信号分子在介导心肌损害中的关键作用，缺血缺氧与失控性炎症反应 相互关联参与烧伤后“休克心”发生。⑤细胞骨架受损是烧伤早期“休克心”的重要机制，从 保护细胞骨架角度研究了减轻心肌细胞损害的措施。⑥根据发生机制，研究提出了防治心 肌损害的新策略。 缺血缺氧性损害一直是妨碍严重烧伤治愈率进一步提高的关键问题，尽管伤后给予及 时复苏，缺血缺氧性损害仍难以避免。究其原因：一是烧伤后血液灌流不足，除了毛细血管 通透性增加使有效血容量减少外，是否还有别的启动因素参与尚不清楚；二是细胞病理性 缺氧的机制不清楚，因而临床上缺乏有针对性的措施。近年来在观察到并证实严重烧伤后 早期存在心肌损害的基础上，针对其细胞分子机制与防治策略进行了系统的研究。 一、系统地研究了烧伤后早期心肌损害的细胞分子机制 1．认识到心肌自身的肾素一血管紧张素系统(RAS)激活是伤后早期心肌缺血缺氧的重要 始动因素，烧伤后红细胞膜黏弹性改变亦使心肌局部血流量减少，膜受体13-／子上腺素受体 (B—AR)介导的信号转导系统及“分子开关”——兴奋性鸟核苷偶联蛋白仅亚基(GscO／抑制 究结果提示，大鼠30％TBSAⅢ度烧伤后，心肌局部血流量、血浆心肌肌球蛋白轻链1(CM— LCl)水平、心肌病理改变、心肌微血管通透性、心肌组织血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧 AⅡ含量与血浆CM—LCl水平呈显著正相关，提示严重烧伤后早期心肌RAS局部激活，使 心肌局部AⅡ生成增加，导致心肌局部血流灌注减少，是早期心肌缺血缺氧损害的重要始 动因素。(2)以往研究表明，增加烫伤豚鼠心脏前负荷及冠脉血流速度并不能使心肌收缩力 降低得到改善，但其机制尚不清楚。根据p—AR是影响心肌舒缩机能的重要受体，严重烫伤 后的应激反应可使机体儿茶酚胺类神经递质发生显著变化，有学者从B—AR介导的信号转 一15— 伤后，左心室功能明显降低，心室13一AR最大结合量(Bmax)显著降低、心肌组织信使分子环 h 减少与AC活性降低呈显著正相关，早期AC活性降低主要由p—AR下调所致。烫伤12 后，AC活性降低尚与G蛋白偶联AC催化亚基的功能障碍有关，伤后心肌信号转导关键分 伤后早期心肌舒缩功能障碍的重要分子机制。 2．认识到线粒体损伤是烧伤后早期心肌损害的核心环节(3—5)。曾有研究提示，烧伤后过 TBSAm度烧伤后，心肌mtDNA发生4．8kb大片段(含氧化磷酸化关键酶基因)缺失，心肌线 (mtTFA)及肉毒碱棕榈醯基转移酶(CPT)UmRNA的表达下调，提示长链脂肪酸转运到线 粒体内被过氧化物酶体进行脂肪酸13一氧化(FAO)的过程明显受抑，导致能量合成障碍。有 111度烧伤后3 (PTP)开放是心肌细胞凋亡的重要机制。有研究观察到，大鼠30％TBSA h，心 显增加，使线粒体氧化磷酸化障碍并释放细胞色素C，进而激活胞质capase-3，是心肌细胞 凋亡的重要机制，而线粒体Ca2+超载及自由基增加可能是烧伤后心肌线粒体PTP开放的 重要原因。基于这些结果，采用调控线粒体离子通道的物质，如线粒体K+一ATP开放剂二氮