固体核磁共振技术在药物固态存在形式分析中应用.pdfVIP

第三届中国晶型药物瞅技术学术研讨会 大会报告论文 固体核磁共振技术在药物固态存在形式分析中的应用 张海禄★，邓宗武 核磁共振波谱与影像实验室分子识别与传感实验室 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所苏州215123 摘要：包括多晶型现象在内的药物多固态存在形式差异，可以导致药物在物化和生 物性质方面的巨大差异，更是涉及到知识产权保护的核心问题。本文介绍了固体核 磁共振技术在药物分析领域的应用范例，以期国内科研与业界认知该方法的优势和 不足，成为补充现有常用药物固态分析方法和深入了解药物固态信息的常规技术手 段。 关键词：药物固相分析；晶型药物；固体核磁共振；多组分定量；分子间相互作用 1．引言 活性药物组分固态存在形式(包括晶型、无定型、成盐、共晶、溶剂化合物及水 合物1的差异会导致同一化合物药物在溶解性、可加工性、稳定性及生物利用方面存 在巨大差异，因此包括药物多晶型在内的药物固态存在形式分析引起了学术界和工 RAMAN等被广泛的用于该领域，然而相对于上述手段，固体核磁共振(ssNMR)技 术在国内药物的科研、研发和品质监管方面应用较少。本文从药学研究和药物表征 的实际需求出发，示范ssNMR技术的应用范围。 固态药物的多固态存在形式 广———————————J———————————’、 量型 无定型 广—————————J———————1 盐 游离酸碱 共晶 L————、————————-—-一 多晶型现象 广—————————J———————1 水合钧 无水化台物 溶捆化合物 L-—-————————————————v———————————————_J 多态性恤。张大小，蓐特秭 图l固态药物的多固态存在形式 。张海禄，Tel：0512-628727i3，E-mail：hlzhan92008@,sinano．∞．∞． 第三届中国晶型药物研发技术学,raft会 大会报告论文 2．ssNMR技术用于药物固态分析的基本描述 对于常用的一维图谱，可根据固体核磁共振的基本原理分析信噪比、分辨率和线宽 因素，可将上述核种分为四类，如表1所示： 表1药物中常见核磁敏感核的一维谱图效果评价和实验策略 常规的固体核磁共振表征方法包括单脉冲去耦和交叉极化(CP／MAS)，前者设置 合适的参数谱图可定量，而后者本身属于非定量技术。其中13CCP／MAS方法采集 的一维指纹谱在药物固态分析中应用最为广泛，对于这一方法，务必要嵌入旋转边 带压匍J(TOSS)序列，以简化谱图。对于一维核磁谱图，我们要关注核种和化学位移 两个信息，核磁共振谱图是元素特异性的方法，而化学位移代表了该元素原子核所 处的特异性电子环境。对于二维谱，我们还要关注交叉峰，交叉峰的出现代表两个 维度上信号来源原子核存在相互近邻的关系。 固体核磁共振在药物固态存在形式分析中的应用【1，341，主要包括：(1)利用指 纹谱技术指认原料药和制剂中药物的固态存在形式；(2)利用非定量交叉极化技术 定量确认多组分共存体系中各组分的比例；(3)溶剂化合物／水合物和药物吸附溶剂 ／水的区分；(4)无单晶样品条件下，药物共晶和溶剂化合物的确认；(5)药物无定 型纳米分散增溶控释体系中，药物分散状态确认；(6)相同固态存在形式药物多态 性的弛豫时间分析技术。此外，更加学术性的一个研究方向是固体核磁共振晶体学， 即解析药物三维晶体结构，这一部分不包括在本文中。 3．ssNMR在药物固相分析中的应用介绍 3．1利用指纹谱技术指认原料药和制剂中药物的固态存在形式 由于核磁共振谱图对