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基于OBP1的酰基哌啶类驱避化合物的构效关系研究 陈文雅 王珊珊李冬玲彭炜段红霞杨新玲 中国农业大学理学院应用化学系PMDD实验室 北京100193 摘要：本文利用SYBYL7.3软件对具有驱避活性的酰基哌啶类化合物与气味结合蛋白OBP1结合模式进行 研究，发现二者之间的相互作用主要是水桥作用和疏水作用.基于二者结合模式得出酰基哌啶类化合物 的构效关系为：当哌啶环上取代基大小和位置一定时，驱避活性随酰基C上碳链长度的增加先增大后减 小，含9-10个C活性最佳；当酰基端碳链长度一定时，在哌啶环上引入大取代基对活性不利.这一研 究为基于靶标OBP1合理设计新型驱避分子奠定了理论基础。 关键词：酰基哌啶类化合物;昆虫驱避剂；气味结合蛋白；构效关系 “第十届全国新农药创制学术交流会”论文集 活性的关系，为新型酰基哌啶类化合物的结构改造提供理论依据。 2．材料与方法 2．1研究材料 中DEET-AgamOBPl晶体复合物(D：3N7H)[111。 2．2研究方法 采用Sybyl 化。分子对接参数附加起始构象值为1O，其它参数为默认值。 3．结果与讨论 成强烈的疏水相互作用。这些结果与Tsitsanou等‘儿1报道是一致的。 图。分子对接发现酰基哌啶类化合物与DEET类似，同样是其酰基氧通过Watl53与蛋白结合口袋中关 键残基Cys95或Gly92形成水桥作用，其疏水长链基团与蛋白中关键疏水残基形成范德华相互作用。可 见，酰基哌啶类化合物具有与DEET相似的OBPl结合模式，进一步说明这类化合物发挥驱避活性的潜 在靶标可能也是OBPI。 图l-酰基哌啶类化合物与AgamOBPl分子问相互作用模式图 (a)化合物5与AgamOBPl相互作用2D图(蓝色：氢键作用；绿色：范德华相互作用) -205． 。第十届全国新农药创制学术交流会”论文集 3．1酰基哌啶类化合物中酰基端碳链的长度对化合物驱避活性的影响 化合物中哌啶环上引入取代基的大小和位置一致时，其打分随着它们酰基端碳链长度的增加而增大，这 主要是因为在AgamOBPl结合空腔中有一条狭长的疏水通道。可以与酰基哌啶类化合物中长碳链的疏 水基团产生疏水结合作用。随着化合物1，2，4酰基端碳链长度的增加，化合物与蛋白结合口袋的疏水 结合作用增强，导致相应化合物打分依次增高，含9个碳链长度的酰基哌啶类化合物的活性最高，这与 生测活性结果是一致的。与Groupl化合物对比发现，化合物5和9因含有10个碳原子表现出更高的打 分和驱避活性。但对于含11个碳链的化合物lo，n打分很高，其驱避活性反而降低了，分析原因可能 是由于含长碳链的酰基哌啶类化合物脂水分配系数较大，不容易进入生物体内，即使是相同浓度的化合 物施药给供试生物，也只有极少量能够到达靶标发挥药效。可见，酰基哌啶类化合物中当哌啶环上引入 取代基的大小和位置一定时，其酰基端碳链长度为9．10对化合物的驱避活性最有利。 表1具有驱避活性的酰基哌啶类化合物结构、对接打分以及活性数据 No． 结构式 Scol-cPT／d No． 结构式 ScorePT／d 。 切 3慰2 8．％5．5 tt—～——0：) 2 7舶5 ·2 4m6 _3 ob 3—～J、130 7瑚7 ·3 如 5．7 4，』、√ 8．55 88 -4 5Ⅲ7．5 ^／ 5—L／8．． 13．5 t5 oo：) 眈8 9 6———一3 8朋9 ·6