异柠檬酸裂解酶——抗结核药物的新靶点.pdfVIP

异柠檬酸裂解酶——抗结核药物的新靶点 ， 王疆 篱拳玲 (中国医学料学院中图协和医科大学驻棼生物技术研究所北京100050) tuberculosis)的澍药牲及持馨矬，是控铡结核病熬主要障 摘饕：结核耔菌(Mycobacterium 碍。髯柠檬酸裂解酶(isocitrate lyase，ICL)是乙醛酸循环途径中静关键限速酶，两持餐状态兹 结核杆菌又必须依靠己醛酸循环提供能量，因此异柠檬酸裂解酶成为了一个理想的抗持留结核杆 蔼药物的靶点。本文描述了异柠檬酸裂解酶豹基本性质及结构特征，希望能通过对ICL药物作 鼹区域静了解来推动抗结棱药耪酌骈究。 关键谢：异柠檬酸裂解酶结核秆麓持留状态 上世纪后半时，由予卡介茁及现代化疗方法的阉世耪广泛应用，结核病已在缀太程度上得到 了控糊。燕童上氆纪粥年代竣寒，照子天类免疫缺照痣毒与缝棱耔蘑斧发豹惑染、瓣药蘑椿麴 出现使临床抗结核治疗的难度不断增加，结核病的发病率及死亡率照上升趋势【l】。据WHO报告， 全世界已有三分之～的入感染了结核杆菌，每年的新发患者达800。1000万人，篡病死率达l，4。 结投秆菡感染者孛有5000万人惑染酶是瓣药蓥i2】。1991年美国凝麴隶莲麴一顼调查结票显示， 33％的临床分离结棱杆菌至少对一稀药物耐药，其中对异烟胼、利褐平(ⅨH)懿耐药率达26％ 和22％；有19％的菌株同时对INH和RIF耐药f3l。全国第4次结核病流行病学调瓷资料显示： l瓷床结核病菌分离慧株豹耐药率离达27．8强，其中韧始耐药率力18．撼，激发耐药率为46。5％14j。 因戴研制薪型抗臻援药物成秀当务之急。 结核杆菌的持留状态是治疗结核病的瓶颈之～。处于持留状态的结核杆菌，篡生长速度极为 缓慢甚至不生长，以此来躲避抗结核药物的攻击。人体的免疫系统放现有的抗结核药物可以迅速 杀死处于生长状态黪籍核耔菌，翟对予楚在菲生长状态蘸持蜜结核杼菌却无麓为力。一量患者豹 免疫力下降或停止用药，持留结核秆菌就会大量生长繁殖，重新处于活跃的致瘸、状态15．61。持簿 菌的存在使结核病疗程长达6-9个月171，冗长的疗程，患者难于按时按量坚持服筠，导致了耐药 结核蕴麴不断产生磅翱靶强持整状态麴结核菌豹药物，对于缩短结核病熬疗程，降低治疗费用， 减少耐药结核菌欧发生，降低结棱瘸瓣复发亵瘾入的再感染霓率肖着极为重要酶意义。 近年来，研究学者在结核杆菌的持留性发生和保持机制方面取得了一些进展，这些研究成果 将对新型结核药物羽研发有重要∞摊动作用。 1．撩罄结核耔蓠在蘸噬细戆中存满 不同于其他通过逃避吞噬而致瘸的细菌，结核杆菌能利用宿主绷胞表面的多个受体(包括甘 露糖受俸、替体受傣、耪＆受体)进入童噬缨煦并在誊噬细胞魂存活。基噬细胞可产生具有抗 微生物活性的活性氧或活性氮，抵抗巨噬细胞的杀伤是结核杆菌毒力的关键‘钔。结核分枝杆菌的 eis基因可以增强结核杆菌在巨噬细胞内的存活能力‘91。结核杆菌有两种编码超氧化物歧化酶蛋 白的基因sodA和sodC。sodC编码铜、锌超氧化物歧化酶，这两种歧化酶能帮助结核杆菌抵抗 活性巨噬细胞呼吸爆发产生的氧化物的毒性作用‘101。 2．乙醛酸支路中的关键酶是研制抗持留结核杆菌药物的有效靶点 0 0 —-．ll ’———————一 l + 0i0 iICLM92+O／ O I$oettr越e GlyoxylaleSuednale 乙醛酸支路是除脊椎动物外，在原核生物、低等真核生物和植物中广泛存在的代谢支路，由 异柠檬酸裂解酶(Isocitrate lyase，ICL)和苹果酸合成酶(Malatesynthase，MAS)介导。前者 裂解异柠檬酸成琥珀酸(Fig．1)，可构建细胞的糖和其他细胞成分和乙醛酸，后者缩合乙醛酸和 乙酰辅酶A成苹果酸。异柠檬酸裂解酶(ICL)是乙醛酸支路的关键酶…】。Zu