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专题讲点 上海市医学会2002年肺科学术年会 慢性阻塞性肺病的治疗药物研究进展 复旦大学附属中山医院200032 白春学 COPD的发病率和死亡率已成为一个重要的全球性健康问题。它是目前的第五位 死因，估计在2020年将成为第3位死因。尽管COPD的患病率和死亡率均很高，但其基础 和特异性治疗的研究还远远不够。目前所用的药物主要为肾上腺素能激动剂、抗胆碱 药、茶碱、糖皮质激素，粘液动力或化痰药以及长期氧疗。这些治疗的效果均有限，对于 进展和疾病恶化影响不大，仅可帮助少部分人。例如口服或吸入的糖皮质激素仅对20～ 30％的COPD患者有效。最近研究表明已有可能用于治疗的几个分子靶，最令人兴奋的 一批新化合物是选择性毒蕈碱受体拮抗剂和磷酸二酯酶4抑制剂，代表了近年呼吸病学 的重要的进展。 一．选择性毒蕈碱受体拮抗剂 肺内有三种毒蕈碱受体亚型，调节气道张力和分泌。M1受体在副交感神经节，加速 传导；M2受体位于突触前胆碱能神经未梢，抑制乙酰胆碱释放；M3受体存在于平滑肌， 引起平滑肌收缩。最大程度控制胆碱能输入的理想选择，应为拮抗M1和M3受体而不是 M2受体。溴化异丙托品用于COPD已有多年，为一非选择性毒蕈碱受体拮抗剂。目前正 在探索比溴化异丙托品作用长、疗效强的选择性毒蕈碱受体拮抗剂，如塞托溴胺 少患者的急性加重而产生另外的临床效果。 塞托溴胺用于COPD可产生强效的支气管扩张作用，每日一次即可产生明显效果。 多的临床优点还有待确定。 二．磷酸二酯酶4抑制剂 一65— 专题讲座 上海市医学会2002年肺科学术年会 全面的有效治疗。然而，一个明显的挑战是筛选强效的PDE4抑制剂，又没有第一代化合 rolipram的抗炎活性和支气管扩张作用，又明显减少了包括呕吐的胃肠道副作用。 PDE4抑制剂治疗肺疾病的临床研究还是有限的，然而特别值得注意的是用Ariflo 的最初临床验证表明，它以可耐受的口服剂量即明显改善了很难逆转的CDPD患者的肺 功能和生命质量。 三．P38激酶抑制剂 P38是独特的，应激诱导的有丝分裂原激活的蛋白激酶家族成员。它是高度保守的 脯氨酸导向丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。P38激酶是信号传导通路的重要成分，应为不同前 炎症信号的释放和作用负责，如TNFa和ILlfl。关于气道炎症中炎症性细胞因子的期待 作用，P38抑制可代表适当的途径去控制影响肺疾病和COPD病理生理学的几个关键细 了一系列有效作用，包括抑制性影响气道中性粒细胞、细胞因子产生、MMP活性和纤维 化。 四．蛋白酶抑制剂 蛋白酶及其天然抑制水平之间的失衡构成了COPD的某些特征。中性粒弹性酶，一 个丝氨酸蛋白激酶被推测对肺气肿的肺实质破坏起作用。由于它的强效的粘液促分泌 活性，可促进慢支持异性粘液高分泌。已鉴定了几个强效的选择性弹性酶抑制剂，包括 的肺损害，并抑制动物摸型的粘液高分泌。但临床研究表明，给COPD患者应用MR899 四周，并没有影响血浆弹性蛋白衍生肽或尿锁链赖氨素，2个破坏肺的标纪物。 也有很多其它潜在的相关蛋白酶，包括在肺泡巨噬细胞中的半胱氨酸蛋白激酶，如 CathepsinS和CathepsinL，以及从激活的中性粒和巨噬细胞释放的MMPs。MMPs是 一个分泌或膜结合酶家族的15个成员，能降解大多数细胞外基质成分。已有研究表明了 MMP9对COPD发病的作用。 五．趋化因子拮抗剂 一个治疗COPD的可能策略是靶击涉及募集或激活重要炎症细胞的受体，如中性粒 细胞，CD8+T细胞和巨噬细胞的受体。趋化因子是一个大小约8—12kDa，调节炎症细 胞趋化和激活的蛋白家族。目前，已知有30余个不同的趋化因子，被分类为CXC、CC、 一66～ 专题讲座 上海市医学会2002年肺科学术年会 CX3C和C家族。趋化因子刺激G蛋白耦合特异性成员，七次跨膜超家族受体。 在COPD患者的支气管肺泡灌洗液中升高。应用CXCR2敲除小鼠实验和用非肽类选择 CXCRl增加弹性酶释放和过氧化物产生。这些最