细菌耐药与抗生素合理使用.pdfVIP

细菌耐药与抗菌药物的合理应用 一、细菌耐药现状 1.细菌耐药流行情况 细菌对抗生素耐药在抗生素发现以前便存在，是生物进化与自我保护的特性，如β-内 酰胺酶与 β-内酰胺类抗生素是自然界中相互矛盾的统一体，部分细菌为了取得生存优势而 产生 β-内酰胺抗生素，杀灭环境中与之竞争的微生物，而无法产生 β-内酰胺抗生素的细 菌为了能维持生存，便进化产生能水解 β-内酰胺抗生素的酶，并通过不断变异，克服不同 抗生素作用；同样细菌在其结构基因中包含有主动外排泵基因（如大肠埃希菌 acr），生理 状态下主要排除菌体内有害代谢物与毒素，但该泵特异性差，多种化学物质可作为其底物， 当某种可以作为底物的抗生素在临床中使用时，诱导细菌大量表达该基因，细菌成为多重耐 药菌，对多种化学结构不同的抗生素耐药。这些例证与实验研究表明，抗生素对细菌耐药只 起到选择作用，因此，抗生素长期应用，细菌耐药在所难免，但抗生素滥用无疑加速细菌耐 药的产生、促进耐药流行。 β-内酰胺酶是细菌对 β-内酰胺抗生素耐药的主要机制，该酶已从普通酶发展到广谱 酶、超广谱酶、碳青霉烯酶、水解酶抑制剂 β-内酰胺酶等，凡临床应用的 β-内酰胺抗生 素均可发现相应的 β-内酰胺酶，只是在不同地区、不同菌种，细菌产酶情况有所不同。国 内各地区报道大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对三代头孢菌素耐药率在 10%～ 50%不等，其中大多为产超广谱 β-内酰胺酶（extented spectrum beta-lactamases，ESBLs） 菌株，其中院内感染细菌产酶率普遍高于社区获得感染病菌；染色体介导的 β-内酰胺酶 （AmpC 酶）也在阴沟肠杆菌、沙雷菌等细菌发现；新近研究表明，铜绿假单胞菌、不动杆 菌产碳青霉烯类 β-内酰胺酶并不少见。国外研究表明，产 β-内酰胺酶情况在亚洲、南美 与部分欧洲国家已成为肠杆菌科细菌耐药主要原因，如美国肠杆菌科细菌产 ESBLs 占 0%～ 25%，耐头孢他啶肺炎克雷伯菌为 5%～10%；欧洲国家耐头孢他啶肺炎克雷伯菌为 20%～40%， 其中法国在 40%以上，而荷兰低于 1%；日本肠杆菌科细菌产 ESBLs 约 0.5%，但台湾、香港 地区达 5%～10%。 革兰阳性菌耐药发展情况非常惊人，葡萄球菌耐药发展堪称细菌耐药典型，20 世纪 40 年代，青霉素尚未正式应用于临床便发现大肠埃希菌产青霉素酶，其后随着青霉素类广泛应 用，产青霉素酶葡萄球菌逐渐成为临床分离的主要细菌，1958 年耐酶青霉素甲氧西林应用 于临床，但两年以后，耐甲氧西林葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus， MRS） 在英国发现，并向全球蔓延，国内最近调查发现，院内感染葡萄球菌 MRS 比率约 60%～80%， 社区感染比率 50%，国外 MRS 比率为 30%～90%。2002 年在美国已有耐万古霉素金黄色葡萄 球菌的报道。 青霉素类、大环内酯类等曾经是治疗链球菌感染主要药物，临床疗效肯定，但近年来， 这类细菌的耐药趋势不容乐观。肺炎链球菌对青霉素耐药在部分国家与地区十分突出，如韩 国耐青霉素肺炎链球菌比例高达 80%以上，我国香港耐青霉素肺炎链球菌比例为 50%左右， 西班牙耐药率占 30%，我国各地调查发现，耐青霉素肺炎链球菌比例约 10%，但对青霉素中 介的肺炎链球菌比例为 30%左右，是临床治疗肺炎链球菌感染的严峻挑战。对大环内酯类抗 生素耐药，无论肺炎链球菌还是溶血性链球菌，耐药率均在 70%以上，且耐药机制不同于国 外，主要为抗生素作用靶位改变为主，而国外耐药则主要为细菌主动外排低水平耐药，因此， 大环内酯类抗生素作为社区呼吸道感染治疗药物的价值值得考虑。 肠球菌作为常见院内感染菌，其耐药情况也备受关注，特别是近年来国外有关耐万古霉 素肠球菌流行，给我国抗感染治疗敲响了警钟，美国临床分离肠球菌对万古霉素耐药率约为 20%左右，国内调查报告耐万古霉素肠球菌比率仍处于低水平（2%），但高度耐氨基糖苷类 肠球菌非常普遍，为耐万古霉素肠球菌流行创造了条件，必须加以重视。 由于广谱抗生素广泛应用，临床非发酵菌耐药情况值得关注，铜绿假单胞菌、不动杆菌、 嗜麦芽窄食单胞菌等在院内感染中比例逐年上升，铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药率从 1994 年 6%上升到 2006 年的 30%，对头孢派酮/舒巴坦耐药从 9%上升到 15%，对哌拉西林/他唑巴