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中南大学课科目: 授课内容:授课对象：临床医学 学、精神卫生学、护理学、药学、医学信息 授课时数：学时授课：授课地点：授课时间： 周爱儒主编，北京：人民卫生出版社，2003，  第6版 医学分子生物学.胡维新主编. 北京：科学  出版社了，2007 第五章 基因组学与医学 一、目的求： 掌握：基因组学、人类基因组计划、基因病和SNP的概念；结构基因组学、功能基因组学的概念及研究内容。 熟悉：比较基因组学的概念；疾病相关基因的鉴定策略。 了解：基因组学与医学的关系。 二、讲授重点： 人类基因组计划、功能基因组学的研究内容。 三、讲授难点： 功能基因组学的研究内容。 四、教学方法：课堂讲授(多媒体多媒体课件 结构基因组学(structural genomics) 人类基因组计划（human genome project,HGP）的研究内容：制作高分辨率的人类基因的遗传图和物理图，最终完成人类和其他重要模式生物全部基因组DNA序列测定。 HGP的研究内容： 物理制图 物理图谱（physical map）是指染色体上诸如限制性内切核酸酶识别位点，或序列标志位点（sequence tagged sites,STSs）等的位置图。位点距离用bp表示。 遗传制图 遗传图谱（genetic map）又称连锁图（linkage map）: 两个或更多的基因出现在同一染色体上，称连锁，连锁图是指基因根据重组频率在染色体上的线性排列或分布。遗传制图：确定标志位点在一条染色体DNA上的线性排列顺序。标志位点间的遗传图距为分摩尔根（centimorgen,cM），1cM相当于106bp。 基因组DNA序列测定 序列图谱： 模式生物：酿酒酵母（150Mb）、金银线虫（100Mb）、果蝇(120Mb)、大肠杆菌(4.2Mb)、拟南芥(100Mb)和小鼠(3000Mb)的基因组DNA测序。 创建计算机分析管理系统 HGP产生海量的数据及序列资料，必须建计算机分析管理系统。 功能基因组学 完成一个生物体全部基因组测序后即进入后基因组测序阶段----详尽分析序列，描述基因组所有的功能，包括研究基因的表达及其调控模式。 鉴定DNA序列中的基因 对基因组序列进行注释，包括鉴定和描述推测的基因、非基因序列及其功能。这项工作主要采用计算机程序全基因组扫描，鉴定内含子与外显子之间的衔接，寻找全长开放阅读框（ORFs），确定多肽链编码序列。 同源搜索设计基因功能 同源基因在进化中来自共同的祖先，通过核苷酸序列或氨基酸序列的同源性比较推测基因组内相似功能的基因。 实验性设计基因功能 对基因进行缺失或剔除，观察表型变化推测基因功能。YKO（酵母基因剔除）工程（yeast knockout project）。 描述基因表达模式 转录组(transcriptome):一个细胞内的一套mRNA转录物，包含了某一环境条件、某一生命阶段、某一生理或病理(功能)状态下，生命体的细胞或组织所表达的基因种类和水平。这一研究领域叫转录组学(transcriptomics)。 蛋白质组(proteom)：一个细胞内的全套蛋白质，反映了特殊阶段、环境、状态下细胞或组织在翻译水平的蛋白质的表达谱。这一研究领域叫蛋白质组学(proteomics)。 功能基因组学重要研究策略及主要内容： 鉴定(注释)基因通过“ORF搜索”，发现理论性蛋白质编码序列 分析基因功能 利用计算机进行同源搜索，根据已知序列、进化相关性，发现重要的蛋白质功能域。也可对DNA序列进行突变或剔除后，结合功能、表型变化的实验鉴定基因功能 描述基因表达模式 采用DNA微点阵进行整体基因表达谱----转录组分析；采用蛋白质或多肽微点阵、改进的双向电泳结合飞行质谱技术分析蛋白质表达谱----蛋白质组分析。 比较基因组学 比较不同物种的基因组，增强对各个基因组功能及发育相关性（进化关系）的认识。同源物的分析，比较不同基因组内基因和非基因序列的整体组织排列可揭示物种间基因组进化关系。 基因组学与医学的关系 “基因病” 的概念：以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类疾病大多直接或间接地与基因相关。 单基因病：主要病因是，在一个基因位点上存在缺陷的等位基因，它们在家系中表现为孟德尔遗传规律。Huntington舞蹈症。 多基因病：发病的基因机制十分复杂，涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用。肿瘤、心血管病 获得性基因病：病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律。病原微生物与人类基因组