以人血清白蛋白为载体的长效蛋白质药物第研究进展.pdfVIP

中国医药生物技术2008年12月第3卷第6期 ·综述· 以人血清白蛋白为载体的 长效蛋白质药物的研究进展 石屹峰，边蕾 基冈工程和蛋白质工程的发展极人地促进了以胰岛素、 域，分别包含6和4个a．螺旋，以高度不对称的方式装 干扰素、白介素和单克隆抗体等为代表的多肽和蛋白质类药 物的研究与开发，使之成为现代医药产品研究发展的方向。 链内二硫键和一个位于分子表面的游离半胱氨酸。 同传统的化学小分子药物相比，这类新型的牛物技术药物具 HSA的生理功能包括维持血浆的胶体渗透胝和正常 有生理活性强、免疫原性低、疗效高、副作用低、不积蓄毒 pH值，它能结合和运输许多内源性和外源性物质，如甲状 性等诸多优点，然而它们也容易被酶水解、被肾脏及肝脏等 腺激素、脂溶性激素、脂肪酸和胆红素等，并促进它们在循 器官清除，需要频繁给药以保持药物在体内的药效，因此需 环中的运输14]。HSA能结合约70％的小分子药物，其分子 要发展一种能延迟药物清除、增加药物暴露并减少注射频率 结构中存在着一些可特异性与小分子药物结合的区域：①华 的新技术。近年来，利用衄清白蛋白(serumalbumin，SA) 延长多肽和蛋白质类药物体内半衰期的技术发展颇为引人 acid)结合部位， 瞩目。本文就这一技术平台的最新发展及其一些应用实例进 ③强心苷(Cardenolide)和胆汁酸(Biliary 行介绍与评价。 亦称为结合部位111；④还有一些金属蛋白结合部位。HSA 与小分子药物结合可提高药物在衄浆中的溶解度，降低其毒 1 提高多肽和蛋白质类药物半衰期的方法 性，保护其不被氧化，提高小分子药物体内治疗的半衰期； 造成蛋白质药物半衰期短的原凶大致如下：①蛋白质水 但HSA与小分子药物过强的结合也会影响其在靶组织中 解是绝大多数蛋白质的代谢方式之一，组织中蛋白水解酶的 的释放【5】。HSA结构非常稳定，它在血管和血管外循环中 存在会使蛋白质药物活性丧失；②肾脏是小分子蛋白质分解 分布较广，半衰期达19d，无明显的免疫原性，是血液中 代谢过程中最重要的器官，相对分子质量小于69000的分 重要的物质输送载体，因此也成为改善药物半衰期的载体蛋 d)、 子都将通过肾小球滤过作用被排出体外：③肝脏在蛋白质药 白。在临床前试验中，小鼠血清白蛋白(MSA，半衰期l 物代谢过程中也具有重要作用，药物通过被动扩散和载体介 犬鼠血清白蛋白(RSA，半衰期1．9d)和兔血清白蛋白 导形式被转运虿肝细胞中，然后再被微粒体酶、胞液中的蛋 (BuSA，半衰期5．55d)常被用作载体蛋白进行相应动物 d)作 白酶或溶酶体所降解；而对于更大分了的肽和蛋白质则是通 体内的药物动力学研究【6J，这也为HSA(半衰期19 过受体介导的内吞作用被肝细胞摄取后被降解【ll。 为载体蛋白提供了数据参考。 目前用于延长蛋白质药物半衰期的策略可分为两类进 行描述：一类是药用蛋白质的改型，例如制成缓释剂型、改 3融合HSA的技术平台 造药用蛋白成为抗蛋白酶的突变体、通过氨基酸替换降低蛋 融合HSA技术平台适用于不同大小、不同生物活性的 白质与内吞受体的亲合性等：另一类是与第2种分子结合 分子改造，是延长多肽和蛋白质药物半衰期的一种简便和灵 以增大药物蛋白的分子尺寸，例如用聚乙二醇(