钾离子通道的结构、功能与调节.pdfVIP

皖南医学院学报2003年第22卷 增刊 ，47 钾离子通道的结构、功能与调节 张海林 (河北医科大学药理学教研室，050017石家庄市中山东路361号) E一二 1:zhanghl@hebmu.edu.en 对离子通道的研究可以归纳为两个方面:一方面是关于通道对离子的选择性通透性(permeation), 另一方面是关于控制通道开或关的所谓门控(gating)机制。最近，源于对钾离子通道蛋白分子结晶结 构的研究，对离子通道的通透性和门控机制的研究都有了突破性的进展，在此基础上，对众多调节因 素调节离子通道功能的分子机制也有了进一步的了解。一个最近形成的有关离子通道功能调节的新 观点是有关以磷醋酞肌醇二磷酸(Phosphatidylinositol4,5-bisphosphates,PIP2)为代表的膜磷All,对离子通 道功能的调节作用。众多研究发现，PIP2对包括内向整流钾离子通道(Kirchannels)，电压依赖性钙离 子通道，TRI，通道等的功能都有重要的调节作用。PIP2是重要的细胞信号分子，参与许多膜表面受体 激活后其信号在细胞内传递的过程，并可产生两个重要的信号分子，DAG和IP3，进而参与众多细胞功 能的调节。我们的研究发现，PIP2在调节Kir通道功能方面至关重要，在Ki:通道蛋白分子中存在有多 个可与膜PIP2特异结合的氨基酸，这些带正电荷的氨基酸通过静电反应与PIP2分子中带负电荷的磷 酸基团直接反应，从而维持Kir通道的正常功能;此外，瓦r通道蛋白分子中某些中性氨基酸可通过影 响上述Ki:通道与PIP2的静电反应而影响Ki:通道的功能。我们最近的研究表明，Ki:通道与PIP2分 子间反应的强弱是决定其它因素调节Kir通道功能的最终决定因素;我们发现，包括M1胆碱受体激 活、EGF受体激活、PKC,M才和‘细胞内pH等在内的众多因素抑制 ‘r通道功能的程度与其与PIP2反 应的程度成负相关，即，与PIP2反应强的Kir通道被上述调节因素抑制的程度较小，而与PIP2反应弱 的Ki:通道被上述调节因素抑制的程度较大，通过氨基酸突变而导致的Kir通道与PIP2反应强弱的改 变可相应改变Kir通道被抑制的程度。因此，Kir通道与PIP,的反应特征可能是Kir通道功能调节的 关键决定因素。 [作者简介】 张海林，博士，42岁，药理学教授，博士生导师，河北医科大学基础医学研究所药理室主任。1984 年于河北医科大学获医学学士学位，1987年获硕士学位并留校任教;1991年获WHO奖学金赴英国伦 敦大学圣乔治医学院药理系进修学习，1992一1995年在英国伦敦大学攻读博士学位，随后进人博士后 研究工作，1991一1997年间的研究工作主要包括离子通道的鉴别、生理功能及调节等方面;1997年到 美国HowardHughesMedicalInstitute继续做博士后研究，从事细胞信号转导方面的研究，1998进人纽约 大学西奈山医学中心(MountSinaiMedicalCenter)继续钾离子通道方面的研究，2001〕年在美国西奈山 医学中心任研究助理教授，2001年10月回到工作河北医科大学工作。多年来的工作发表在 N「ature CellBiology],[Neuron],仁J.Bio.Chem」等科学杂志上。 代表性论文: 1.ZhangH,CraciunLC,MirshahiT,RohacsT,LopesCMB，JinT,andLogothetiDE.(2003)PIPZActi- 医生在线 48 皖南医学院学报2003年第22卷 增刊 vatesKCNQChannels，andItsHydrolysisUnderliesReceptor-MediatedInhibitionofMCurrents.Neuron, 37(6),963一975. Zhang,HL.，HeC.，YanY%-X,MirshahiTandLogothetisDE.(1999)ActivationofinwardlyrectifyingK channelsbydistinctPtdIns(4,5)P2in