白血病耐药相关细胞信号转导通路研究进展.pdfVIP

中华临床医师杂志(电子版)2013年3月第7卷第5期 ChinJClinicians(ElectronicEdition)，March1，2013，Vo1．7，No．5 · 综 述 · 白血病耐药相关细胞信号转导通路研究进展 庞天翔 白血病是恶性血液病 ，化疗在治疗中占据着不可替代的地 54kD，而 ERK5的分子量则达 90kD，又称为大丝裂原活化蛋 白 位。化疗可以使多数患者获得缓解 ，甚至治愈，但最终仍有大部 激酶 1(bigMAPkinase一1，BMK1)。ERK5的功能类似 ERK1和 分患者因耐药所致化疗失败而死亡。白血病耐药类型大致可分 ERK2，具有促进细胞生长、增殖 的作用 。真核细胞 中的 为内源性和获得性，前者是白血病治疗前就存在对某种或多种 MAPK信号转导通路在进化过程中具有高度 的保守性，不同亚 化疗药物无反应性 ，后者则是化疗诱导的耐药性…。根据耐药 组间信号转导通路激活与调控方式存在明显差异，最终均以三 谱不同，又可分为单药耐药 (primarydrugresistance，PDR)和多药 级激酶级联形式激活，即MAPKKK．MAPKK．MAPK。 耐药(muhidrugresistnace，MDR)。PDR只对单一药物耐药而对 MAPK通路是连接细胞外刺激和细胞内基因表达的桥梁， 其他化疗药物仍保持敏感 ；MDR又称为多向性耐药 (pleiotropic 在 白血病化疗耐药中发挥着重要的作用。ERK的过度激活与许 drugresistance)，即对多种结构、功能及作用机制均不同的化疗 多白血病的化疗耐药性存在明显正相关 ，其作用机制包括调控 药物产生交叉耐受。MDR发生与多种因素有关，涉及 白血病细 耐药相关基 因的表达。Kisucka等 发现小鼠 白血病细胞株 胞的多药耐药基因(MDR1)及其编码的糖蛋 白(P—gP)、多药耐药 L1210／VCR多药耐药与 ERK持续激活相关，机制是 ERK激活 相关蛋白(MRP1-6)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH)、谷胱甘肽 S 引起P—gP表达量增加，使细胞内VCR浓度降低，而MEK特异性 转移酶 (GST)、拓扑异构酶 Ⅱ(TopoI1)、肺耐药蛋白(LRP)、热 抑制剂PD98059和U0126可以抑制ERK活性，从而提高细胞内 休克蛋白(HSP)、金属硫蛋 白(MT)、O。烷基鸟嘌呤一DNA-烷基 VCR浓度并且逆转 L1210／VCR的耐药性。Cripe等 在 MDR 转移酶 (0AGT)、胸苷酸合成酶 ( )、二氢叶酸还原酶 (DHFR) 白血病细胞株HL-60／ADR中发现，JNK的持续激活与耐药性存 等。白血病耐药的机制非常复杂，对抗 白血病耐药的方法也很 在正相关，抑制JNK活性可以降低MRP1和GST一盯表达量，增强 多，如采用联合用药改进化疗方案、应用耐药逆转药、免疫调节、 细胞对药物的敏感性。也有一些文献报道在肿瘤耐药形成后， 基因治疗。肿瘤细胞表达耐药相关蛋白和产生耐药 ，受到信号 p38和JNK通路受到激活。MAPK通路在各种肿瘤耐药过程中 转导通路调控 ，主要涉及丝裂原活化蛋 白激酶 (mitogen—activated 表达的差异可能与肿瘤类 型和肿瘤细胞所处 的环境条件 proteinkinase，MAPK)、蛋 白激酶 C(PKC)、细胞凋亡相关蛋 白、 有关 。 NF—KB家族蛋 白、磷脂酰肌醇 3激酶 (phosphatidylin0sitol3·ki_ MAPK通路还可以与其他信号通路相互作用而介导肿瘤的 nase，PI3K)、热休克蛋白、Ras蛋白等。 MDR。最受重视的是 MAPK与PI3K／Akt信号转导通路之间的 一 、 MAPK信号转导通路 相互作用。PI3K／Akt通路是位于Ras下游的另一个促进细胞生 MAPK是一组丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，以非磷酸化的形式 存和维持细胞正常功能的重要信号传导通路 ，这条通路与肿瘤 存在于细胞质 中，在刺激因子作用下，MAPK被磷酸化而激活。 的MDR也存在密切关系。从研究结果来