核苷类似物引起HBV+变异、耐药及临床采取对策探讨.pdfVIP

中在P 区内包含着HBV 聚合酶基因。核苷类似物引起 HBV 变异，则主要是该 HBV 聚合酶基因 RT1-RT344 位点发生变异。 一、变异与耐药的关系 目前认为，HBV 对核苷类似物发生耐药是与HBV 聚合酶的基因变异有关。以拉米夫定为例， 用药时间稍久，就会出现HBV 聚合酶基因变异位点（rtM204V 或rtM204I ），亦称为YVDD 或Y1DD 变异，由于基因序列变异，引起拉米夫定耐药，即变异引起耐药。 二、三种核苷类似物的变异位点和交叉耐药点 1、拉米夫定：相关的HBV 耐药株变异位点为rtM204v/1 和rtL180M 。若单独出现rtL180M，不 构成对拉米夫定耐药，当与rtM204V/1 并存时，发生耐药。 2 、恩替卡韦：耐药株除了含拉米夫定耐药变异之外（如L180M 、M204V/1 变异），还同时出现 HBV 聚合酶基因多个部位的变异，如RT 的T184A/G/1/S、S202G/1 和M250V 变异。这种耐药株仍 对阿德福韦敏感。它与拉米夫定有交叉耐药点，但剂量加倍时，对拉米夫定有抑制作用，呈剂量依 赖关系。 3、阿德福韦：耐药株变异位点为rtA181V 和rtN236T ，体外试验发现rtN236T 变异株对拉米夫 定、恩替卡韦二药仍敏感，它与以上二药无交叉耐药点。 三种核苷类似物的变异点和交叉耐药点 表I 三、目前国内三种核苷类似物出现变异时间表 表II 变异出现时间 核苷类似物 中国上市时间 6 个月 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 拉米夫定 1999 年9 月 0 14～32% 38% 49% 66% 未公布 阿德福韦 2005 年3 月 0 0 3% 11% 18% 29% 恩替卡韦 2005 年11 月 0 0 0 未公布 拉米夫定耐药者 5.8% 9% 未公布 四、怎样合理组织低耐药率药物，规避耐药产生 对乙肝治疗的总体目标：是长期抑制HBV 或清除HBV 。要达到长期抑制HBV ，就需要不间断 的用药物来维持治疗，才能达到目的。单靠使用一种药物是无法完成这使命，如拉米夫定超过用药 6 个月，就有基因变异而耐药。恩替卡韦超过二年用药，也会有基因变异而耐药。如何采取对策， 怎样合理组织利用变异缓慢而低耐药率的药物，在治疗过程中规避耐药的产生，就能迎合长期抑制 HBV 的治疗需要。 187 二种调换药物方案： （1）变异后被动调换药物，如首治用LAM （M204v/1 变异）耐药后调换-ADV （N236T 和A180V 变异）耐药后调换-ACV 直至（M204V/1 、L180M 变异，同时出现多位点如T1884/G/1/S 等）变异。 此方案，凡用过数种药物，就要出现数种药物的变异株，即成为多种变异株的耐药，此方案是要避 免应用的。 （2 ）变异前主动（预防性）调换药物 如首治用 LAM （在6 个月前）调换药物-ADV （1 年前）调换药物～ECV （2 年前）调换药物 -ADV-…… 用此方案，在调换药物时，要有二药联合用药1～3 个月。如用ADV 时，先联合用药3 个月， 又如用LAM 与ECV 时，先联合用药1 个月。例如LAM 调换ADV 时，则ADV 提前与LAM 联用 3 个月，这是因为ADV 起效慢。又如ADV 调换LAM 或ECV 时，则提前1 个月与ADV 联用。因 这二药起效快，但也必须提前一个月。 用第二种方案，选择耐药率低的药物，组合起来使用，在理论上是可以解释和能够通过的。但 由于阿德福韦与恩替卡韦在去年（2005 年）才在我国上市，应用时间不长，尚没有在实际治疗中使 用过较多病例，故尚须积累一定数量的病例来证实该方案