胰凝乳蛋白酶原激活过程的分子动力学的的研究.pdfVIP

簟6● 簟 2期 Vd．6 N “2 l99O卑 6月 ACTA B]-alPHY SINICA Jl皿 1990 胰凝乳蛋 白酶原激活过程的 分子动力学研究 王化睾 凌伦奖 石秀 倪向善 睬润生 (中科院生静特理研究所) 摘 要 奉文报道了我们使用分子动力学方法攥担奠蠢乳蛋白酵原澈活过程的研究．使用我们所提出 的直担势法，通过对苇加直担势和加大小苇等的直担势的几种情形的攥担和比较，．对于澈活过程可 麓具有的时闻尺度以及过程中势垒的位置爰性质都给出了二龟两信 矗童只用瞢通的分子动力 学方法不皇选嘲的。 引 言 酶原激活是生物体用来保护 自身的一种方式．有些酶首先是 以无生物活性的酶原形式生 成的，当酶原被运送到台适的地点之后，由于一个或几个特定的歇键被切断，造成酶原分子构 象发生变化，形成有生物活性的酶分子，如胰蛋白酶、胰凝乳蛋 白酶等．对于酶原漱活这一重 要的生物学过程，人们进行了广泛的研究，某些酶及其相应的酶原的X射线晶体结构已经被测 定．据此，人们提出了有关酶原转化为酶的过程的模型。但是 由于 目前的技术条件的限制，X 射线晶体衍射所能得到的只是静态的构象。对于初态与终态之问的运动过程，现在仍主要是根 据物理学、化学知识所作的推测． 分子动力学方法用计算机来棋拙生物大分子的运动情况Ⅱ】。作为一种理论方法，用来研究 中间运动过程，应是善常合适的．但是，由于现有计算机机时的限制，用分子动力学方法直接 模拟从初态到终态运动的全过程，仍然是不大可能的。 本文拟在提出一种方法，对于这类初态和终态巳知的情况，可以用来逐步逼近我们所感兴 趣的实际情况．我们选择胰凝乳蛋白酶原激法过程作为研究对象。从X射线晶体学的结果可 知谈体系初态与矮态之间最明星的不同表现在 Ⅱel6与 Asp194和Mct192之间的距离上，初 态时这一距离报大，终态时这一距离很小．若以I1~16的N原子到Asp194的氧原子之间的距 离为指标．始态时这一距离约为 l8A’终态时约仅为 3A。因此在胰凝乳蛋白酶原激活过程中， 发生了丑cl6向Mctl92及A印l94方向的强烈移动。由于我们在此所使用的是较早的X射 线晶体结构田，故不准备在此对胰凝乳蛋白酶原激括时的运动过程作详细分析，而只提出我们 利用这一方法所得到的初步结果．根据较新的X射线坐标翻进行进一步的研究，将在以后完成。 方 法 了甚蚋 蠢乳蛋白酶原的激活过程，我们曾先后使用我们自己缩写的分子动力学程序和 工．-■t：中并蠢■啊莉■研究所 218 生 费 费 理 学 报 1990年 CHARMM程序包。在整个计算过程中所使用的经验势函敷为Karplug等人的势函致即· 胰凝乳蛋白酶厨的《晶体坐标经能量优化以后，其Argl5与 Ⅱcl6之间的肚健被。切断’。为 了避免在Ar815与 I]e16问可能有的末靖静电相互作用，我们对Arg15与 1]e16采用电中性 性 质 的模 型．在 此基 础 上我们用能量 优化 以域少 Arg15与Ilel6之 问的非健 排 斥作用 ．能量优化以后的构象，用作 以后进行分子动力学模拟 的出发点(以下简称 初态1．在动力学模拟 时对所有距离Ilel6及M et192大于 12A 啪 原子 加 以刚性 约束 。为 了充分 反 映研 究对 象 的运 动情 况，我们 对加虚 拟势 和不加虚 拟势 的情 况 都进行 了长达ns敷量级 的分子动力学模拟 ． 结 果 1从轫鸯出 从初态进行动力学模瓴 模拟过程中监渊IIcl6至其所应到的目的地(Metl92处)的距 离．在最初的 10ps的时问尺度上， 有 Ⅱcl6