药物手性及其临床药理学意义.doc

药物手性及其临床药理学意义 ??宇宙空间结构是不对称的，即手性的；如果将整个太阳系放在镜子前，人们会发现太阳系中单个个体运行的轨迹与镜子中的映像是不能重合的——生命活动是由手性支配的。我敢断言，不管是从个体结构还是外在形式来看，所有的物种最初均具有宇宙普遍的手性。 ??????—— 法国化学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur） ??????手性是宇宙的普遍特征 ??????三维结构物体所具有的与其镜像平面形状完全一致、但在三维空间不能完全重合的性质（正如人的左右手间的关系）被称之为“手性（chirality）”。手性是宇宙的普遍特征。作为生命活动重要基础物质的蛋白质、多糖、核酸（图1）均具有手性特征。具有手性特征的化合物称为手性化合物。当药物分子中碳原子上连接有４个不同的基团时，该碳原子被称为手性中心（也称不对称中心），相应的药物被称作手性药物。 ??????目前，临床应用的手性药物表现形式包括单一的立体异构体、两个或以上立体异构体的不等量混合物及外消旋体等。手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间严格的手性识别与匹配而实现的。手性药物的立体结构只有与特定受体的立体结构存在互补关系时，其活性部位才能进入受体靶位，发挥应有的生理作用。一对对映体间通常只有一个适合进入受体靶位发挥疗效，属于高活性对映体，被称之为优映体。与之相对，低活性对映体被称之为劣映体。药物立体构象的多少是由药物所含“手性中心”多少决定的。一种药物含有n个手性中心，则其就存在2n个异构体，而异构体中包括对映体和非对映体。手性药物对映体通常须确定其绝对构型（S、R或D、L）。 ??????手性药物的药效学、毒理学关系 ??????如果立体结构不同，手性药物的疗效、安全性方面可能存在很大差异。手性药物不同对映体间药效学表现为：①只有一个对映体有药理活性，如联苯双酯，右旋体（+）联苯双酯为活性体；②一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂，如多巴酚丁胺R(-)型对映体对β受体呈拮抗作用，反之S(+)型对映体对β受体呈激动作用；③对映体具有相反作用，如巴比妥类化合物，其S(-)体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而R(+)体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。 ??????手性药物对映体间毒理学表现为：①对映体之一有毒性，如抗风湿药青霉胺D型无生物毒性，而L型毒性强且具潜在的致癌作用；②对映体生物转化增加毒性，如局麻药丙胺卡因两种对映体的局麻作用相近，其S(+)型水解缓慢，但R(-)对映体可迅速水解生成导致高铁血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。 ??????明确对映体药理特性刻不容缓 ??????20世纪 50 年代中期，一种被称为“反应停”（沙利度胺）的药物因可减轻孕妇呕吐而被广泛应用，结果导致欧洲1.2万婴儿致残（即“海豹肢”），酿成药物史上最严重的不良反应事件。究其原因，罪魁祸首是其代谢产物。S(-)沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R(+)异构体不会产生相同的代谢产物。 ??????由此可知，独立分离、纯化手性分子的不同镜像形态物质极为重要，对不同对映体药理活性的研究已刻不容缓。 ??????随着手性药物临床意义逐渐受到重视，1992年FDA首先发布了手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体药物均要说明其中所含对映体的各自药理作用、毒性及临床效果。1997年FDA再次发布鼓励手性药物发展的指导意见，鼓励对于早期批准上市的外消旋体药物用相应的单一异构体替代。随后，欧盟、日本和中国也制订了关于手性药物的相关准则。 ??????药物的手性中心越多，合成、纯化工艺要求越高 ??????化学合成的临床用药中以单一对映体给药的手性药物种类很少。截止2004年，全球上市药品近2000种，其中以单个对映体给药的手性药物仅占3%左右。这是由于手性药物合成、纯化等工艺难点造成的。药物的手性中心越多，其合成、纯化工艺要求就越高。如何解决手性问题，在合成过程中制备出人们真正需要的空间构象，是手性合成工艺中的重点与难点。而手性药物纯化过程中将其他构象的杂质含量降到最低是手性纯化工艺中的难点。 ??????近年来，人们发现了许多特异性催化剂能选择性导向某一种对映体的生产，从而使不对称有机合成工艺技术得到发展。此外，随着现代分析技术的不断进步，手性分离技术的出现，使纯化单一手性药物成为可能。 ??????2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯(Knowles)、日本化学家野依良治（R.Noyori）和美国化学家夏普雷斯(Sharpless)，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指