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CDK8在细胞周期与肿瘤发生中的作用研究进展 沈世凯 于海 杨帆 于艳秋b 中国医科大学基础医学院病理生理教研室，沈阳市110001 [摘要]中介体在细胞转录过程中起到重要作用。“CDK8组件”(CDK8，CyclinC，Med(l)2，Med(l)3) 作为中介体复合物的主要功能亚单位，在转录过程中起到双重作用，CDK8的激酶活性和Med(l)2、 Med(l)3亚基的功能使CDK8-中介体复合物既可以激活转录，又可以抑制转录。CDK8可以激活Wnt/ β-catenin和Notch等多种信号转导通路，从而诱导某些恶性肿瘤的发生和转移。因此，CDK8可能 会成为临床肿瘤治疗的新靶点。但目前CDK8的研究正处于初级阶段，其对细胞的转录调控和肿瘤 的诱导作用有待进一步研究。 关键字： CDK8;转录调节；肿瘤发生；细胞周期 盏口堕堡圭里婴壅堡堡 中介体与PIC不同亚基的相互作用是调节转录的主要方式。例如，中介体和PolII和TFIIH的 II结合，形成一对连接紧密的复合物[13】，而且， 相互作用是激活基因表达的基础，中介体直接与pol IIC端结构域(C．terminaldomain，CTD)的磷酸化，这种磷酸化同时依赖于 中介体能够刺激pol 失时，酵母菌中几乎所有的蛋白质编码基因的转录过程均受到抑带lJ[15]，这进～步证明中介体与PIC 组分的相互作用在转录过程中的重要意义。 人类中介体主要存在两种形式：核心中介体复合物和CDK8．中介体复合物，两者均为多亚基复 合物，共同含有25个亚单位，核心中介体复合物特异性的含有Med26亚基，而CDK8．中介体复合 物组分中特异性的包含“CDK8组件”功能亚单位复合物，该“组件”具有激酶活性，主要由CDK8， C，Medl2和Medl3四个亚基构成。研究者发现核心中介体复合物活性增高，会激活某些靶 Cyclin 基因的转录，CDK8．中介体复合物会抑制另一些靶基因的转录活性。研究者对正处于出芽分裂的酵 母菌进行基因分析的结果显示，“CDK8组件”对某一组特定靶基因具有转录负性调节作用[16】，体 外进行的基因转录的结果却提示核心中介体复合物和多种DNA结合转录因子的协同作用能够激活 转录过程[17—20]。 3、搿CDK8组件一的结构和功能 基因的负向转录，这种调控可以通过亚基直接或间接影响PolII，中介体和TFHII等转录因子的生物 H)，进而抑制TFIIH的转录活性，在转录 【21】。而且，人CDK8能够磷酸化细胞周期素H(Cyclin 起始阶段起到抑制作用[20】。由此可以看出CDK8激酶活性可能与转录抑制调节有关。然而，之后 性诱导其相关功能的启动[23】。 3．1CDK8激酶的转录调节 尽管CDK8激酶活性可能与靶基因的转录抑制调节关系不大，但有足够的证据表明其激酶功能 在转录调节中同样起到重要作用【4】。CDK8不仅仅能抑制CDK7的活性，而且能够使TFIIH磷酸化， 因子，从而触发核传输和某些转录因子的降解[24】，因此，CDK8磷酸激酶活性可能会诱导PIC的 Firestein等 去组装和降解。同时，研究表明CDK8自身活性对部分基因的表达也有激活作用[25]， 的激酶活性还可能影响上游启动子的活性，通过与启动子协同因子的互换，激活下游靶基因的转录。 由此可见，CDK8的激酶活性对转录的调节有重要的作用，但还有待于进一步探讨。 3．2Medl2和Medl3的调节功能 转录抑制过程【28]。研究者通过体外重组技术表明Medl2亚单位可以直接影响PIC的其他亚基，将 生改变，抑制了中介体的转录激活功能。在中介体．pollI结合的结构域中很有可能发生依赖于“CDK8 录调控起到抑制作用。 3．3