骨髓增生异常综合征遗传学新进展.pdfVIP

第53届美国血液年会“教育文集汇编二 幽幽幽唑掣=：=：=掣型幽：掣掣：幽出型幽掣掣掣掣幽出型掣幽幽型幽型掣型掣掣型掣型型掣：幽型出出型掣型2一 骨髓增生异常综合征遗传学新进展 G J．Walter raubert。Matthew Timothy 骨髓增生异常综合征(MDS)是一组具有异质性的血液系统肿瘤，特点是骨髓中分化异常髓系克隆性扩 增。在MDS中，重现性基因突变的发现为阐明其病理机制提供了新的视角。令人感兴趣的是最近新发现的 and TET2)在MDS中频发突变．这就为该病的遗传学和表观遗传学改变建立了重要的联系。突变的基因促 使疾病发病的机制是一个活跃的研究领域，研究热点集中在可能受累及的下游靶基因。最近从测序研究中 获得的新进展显示MDS的发生与进展为急性髓系白血病需要多点突变。尽管在过去的几年中，在该领域已 经取得了许多新进展，但是MDs的遗传全貌仍然未知。此外，很少有研究结果能与日常II缶床工作相结合。 仍然需要更多的研究去揭示这些突变对治疗反应，疾病进展为急性髓系白血病以及生存期的预后意义。 刖罱 十年前，MDS的遗传学改变主要是指细胞遗传学异常。尽管我们对MDS的认识远远落后于其他髓系 肿瘤，例如慢性粒细胞白血病，急性髓系白血病，骨髓增殖性肿瘤，但是最近几年情况已大为改观，发现 的步伐在加速。对MDS遗传学详尽的了解是非常重要的，因为它增加了MDS生物学的认识，能帮助建立 预后模型，指导治疗，包括针对特异性遗传学异常靶向治疗。MDS遗传学的进展借助于遗传学技术的飞速 发展，从应用传统的细胞遗传学和候选基因重测序进行“低分辨率基因组扫描”到微阵列核型分析，全基 展(包括最近5年研究)。读者可以参考最近的综述获得进一步的信息。 MDS的核型异常和基因的单倍体不足 部染色体的拷贝数改变(包括缺失或扩增)是MDS最常见的细胞遗传学异常，其变化区域存在重要基因， 对MDS的发病机制具有重要意义。单核苷酸多态性(SNP)阵列技术可以让研究者获得断点的拷贝数变异 精确定位，确定细胞遗传学无法检测的微小缺失，以及拷贝数平衡的杂合性缺失(单亲二体或UPD)。应用 SNP检测亚细胞遗传学拷贝数的变化可以补充标准的中期细胞遗传学的不足，为MDS患者提供独立的预 因，也已成为MDS非常有价值的生物学标记。 5q染色体的缺失(单独或伴有其他复杂染色体改变)是MDS最常见的细胞遗传学改变。已有研究对 1．2近侧区域与高风险转为急性髓系白血病 5q染色体常见缺失区域(CDR)进行了定位研究，结果发现5q3 密切相关，5q33．1末端区域与5q．综合征以及低风险转为急性髓系白血病相关。候选基因重测序研究没有检 测到双等位基因突变，表明基因单倍体不足是促使MDS发生发展的遗传机制。 鼠模型显示了巨幼细胞贫血，进一步证实了RPSl4的单倍体不足是导致MDS重要始动事件。已有研究证实 小板增多。这就提示可能在5q33上存在其他基因的单倍体不足与RPSl4共同发挥致病作用。事实上，在活 CDR的miR．145和miR．146的单倍体不足导致了血小板增多。 体实验中已经证实位于5q33 279b ；墅塑耋墅墅睦当堕塑幽 的单倍体不足可以解释MDs其他特征。在小鼠模型中，BFl的单倍体不足增强了干细胞自莸更新和NI乙 基-N_亚硝基睬诱导白血病的风险。未缺失CTNNAI的残基高甲基化与5q缺失患者进展为AML密切相关。 在体蚪实验中，在人cD3计细胞中降{J＆HSPA9的表达导致红系发育成熟延迟和凋亡增加，在小鼠中将导致 遣血前体细胞降低。Npm+／．小鼠表现为红系巨幼样变，巨核细胞病态改变以及在10一24月进展为膏系肿瘤 关。总的来说，这些结果证实多基因单倍体不足是5号染色体映失引起的主要遗传学改变，表明基因单倍 体不足可能是其他常见的缺先促使MDs发病的删。 7q缺失区域的几个CDR(7q21，7q22，7q3233．和7q35．36)已经被定位。但一直未在这些区间发现