药物蛋白质组学的研究概况.pdfVIP

维普资讯 2008年 7月第 3糟第 2l期 ChinaPracMed，Jul2008，Vo1．3No…21 · 197 · 药物蛋 白质组学研究概况 赖永旭 蛋 白质组学 (Proteome)一词是澳大利亚 Macquie大学的 药物蛋 白质组学就是应用蛋 白质组学的方法对基因表达 Wilkins和Williams在 1994年首次提出，最早的文献是在 1995 水平上的疾病和药物作用效果进行分析 ，目前虽然蛋 白质 年7月 《E1ectmph0Tesis》杂志』-，定义是微生物基因组表达的整 组学应用于新药研究还处于初级阶段，但其蕴涵的巨大潜能 套蛋白质…。随着人们深入研究，蛋白质组的概念也在不断发 已被药品研究人员看好 ，在药物发现阶段，大量合成的有机化 生变化。现在的蛋白质组的概念是在一种细胞内存在的全部 合物和分离得到的天然产物有效成分，在有效的药理模型上 蛋白质 ，人们利用图谱和图象分析技术，在整个蛋 白质组水 利用 自动化的筛选技术进行随机筛选，发现具有进一步开发 平提供了研究细胞通路、疾病 、药物相互作用的可能性，有所提 价值的化合物，称为先导化合物 。药物发现阶段对创新 高，本文就蛋 白质组学在药物研究中的作用做一综述。 药物的研究具有决定性的意义，筛选效率的提高将大大缩短 1 药物蛋 白质组学 新药发现的周期 ，蛋 白质组学技术能促进靶点的发现、筛选模 由于蛋 白质是生物细胞赖以生存的各种代谢和调控途径 型的建立和中药的研究开发具有重要的意义。 的主要执行者 ，因此蛋白质不仅是多种致病因子对机体作用 2 靶点的发现 最重要的靶分子，而且也成为大多数药物的药靶乃至直接的 2．1 疾病相关蛋白质 蛋白质组学可以提供一种发现和鉴 药物。蛋 白质组学正是近年来新发展起来的、强有力的发现 定在疾病作用下表达异常蛋白质的方法。这种蛋白质可以作 药靶的技术平台，这是一个新的学科发展领域。以药物发现 为药物筛选的靶点。还可以对疾病发生的不同阶段蛋 白质的 为起点，基因组学与蛋白质组学问的相互协调运作 ，将有助 变化进行分析，发现一些疾病不同时期的蛋 白质标志物，这不 于阐明疾病的发生、发展机制、鉴定新的药靶 ，以及新的生物 仅对药物发现具有指导意义，而且还可以形成未来诊断学、治 标志物 ，并用于指导临床试验。一项科学统计表明：在90年 疗学的基础理论” 。癌症 被称为当今人类的一大天敌，因 代中期 ，全世界制药业用于找寻新药的药靶共283个 ，它们 而抗肿瘤药物的开发也成了科学家研究的重点。现今大多数 主要是蛋白质 (受体 占45％，酶 占28％等)；而当时全世界 抗癌药物都伴随着严重的不 良反应。特别是对晚期癌症进行 正在使用的药物总数大约有2000种，其中85％都是针对上 单一化疗或联合放疗 、过热疗法时，经常伴随着癌细胞对细胞 述483种药靶。从功能基 因组学的角度看，人们认为每种疾 抑制剂的耐药性的发生。如果能发现耐药细胞体系中表达异 病平均与 10种左右基 因相关，而每种基因又与 3～10种蛋 常蛋 白或者与细胞密切相关的蛋白质 ，就可以以此蛋白为靶 白质相关。如果 以人类主要的 100～150种疾病进行计算 ， 点设计出用于联合用药的药物，也可以此信息为参考，设计避 则将有3000～15000种的蛋白质可能成为药靶。 免耐药性或毒副作用的药物 。另外造成癌症患者死亡率 药物蛋 白质学研究的内容，在临床前应包括：发现所有可 极高的另一个原因是肿瘤细胞的转移。现在国内一些实验室 能的药物作用靶点，以及针对这些靶点 的全部可能的化合物 已经开始采用蛋白质组学技术，通过对高低转移的细胞株蛋 有人称此为化学基因组学 (chemogenomics)，也应包括应用蛋 白的比较 ，来寻找与肿瘤转移相关的蛋白质，同样也可以以高 白质组学方法研究药物作用机制和毒理学 ；在临床研究方