抗帕金森病药物研究进展和新药研发.pdfVIP

键酶，CSK313和CDK5，而减少tau蛋白$199，T205和$396位点的磷酸化。 证实L．NBP抗痴呆作用明显，机理较明确，有望开发成新一代抗老年痴呆的药物。 抗帕金森病药物研究进展与新药研发 杜冠华，穆鑫，李晓秀，于昕 (中国医学科学院药物研究所，北京) 帕金森病(Parkinsondisease，PD)又称震颤麻痹(paralysisagitans)是严重影响人人类健康的第二大神 经退行性疾病，约有5％的帕金森病人与特异性的遗传因素相关。目前研究认为，帕金森病是由神经退行性变 引起的，关于病理机制的假说有多种，包括氧化应激和自由基形成，线粒体功能障碍，兴奋性氨基酸的毒性作 用，钙离子的细胞毒性，营养因子缺乏，神经炎症，遗传环境冈素以及细胞凋亡等。 目前临床上使用的抗帕金森药物主要有(1)左旋多巴及复方多巴制剂，是目前最有效的治疗药物，但长 期应用易诱发致残性的运动并发症，而且不能阻止病情进展。 (2)多巴胺受体激动剂，此类药物直接作用 于纹状体上的多巴胺受体而起到治疗作用，副作用较多，连续大量应用可产生受体脱敏。(3)抗胆碱能药， 是最早用于治疗帕金森病的药物，对震颤、强直、流涎有一定效果，对中枢神经系统和外周神经系统均有一定 的副作用。 (4)单胺氧化酶抑制剂，可用于早期帕金森病患者，但易于出现心血管和神经方面的副作用。此 外，临床应用药物还有5一羟色胺类药物、腺苷酸A2A受体拮抗剂、几茶酚氧位甲基转移酶抑制剂等，但疗效有 限或者毒副作用大，应用范围非常有限。因此，开发防治帕金森病的药物是重要的任务。 根据帕金森病的发病机制，目前研究的抗帕金森病药物有多种，主要围绕目前对帕金森病发病机制，研发 的具有特定作用机制的药物。另一方面，由于帕金森病是多因素慢性疾病，不仅发病机制复杂，而且病理表现 也有多样性，针对帕金森病特点进行额药物研发也在进行中。 多靶点结合的网点式筛选是新药发现的一种尝试，根据帕金森病的病因学和病理学机制，本实验室建立了 6-OHDA等多种不同因素导致多种神经细胞损伤的药物筛选模型、类神经生长因子(NGF)等促进神经细胞增 殖分化的稀薄啊筛选模型、作用于多巴胺代谢酶系统的酶抑制剂筛选模型、神经递质代谢的筛选模型等系列 模型，形成了针对帕金森病的药物筛选网络。经过对大量样品的筛选，获得了具有较好活性的化合物百可利 (Baicalein)。 研究发现百可利对MPTP诱导帕金森病小鼠模型，表现为改善MPTP所致的小鼠自发活动下降，缩短小鼠 延长的爬杆时间，延长小鼠转棒潜伏期。在6一OHDA纹状体两点定位注射建立的帕金森病大鼠模型中，百可利 治疗并未降低阿朴吗啡诱导的旋转，但对自发活动有一定的改善作用，明显改善6．OHDA所致大鼠肌肉震颤活 动，降低震颤的频率。但是，百可利对小鼠腹腔注射氧化震颤素建立的震颤模型，百可利没有变现出明显的抑 制震颤程作用，表明百可利的作用没有直接作用胆碱能系统。 大鼠模型动物脑内纹状体等区域的单胺类神经递质、氨基酸等活性成分的代谢过程和浓度，提高纹状体多巴胺 与5．羟色胺的水平，增加黑质多巴胺能神经元和5．HT能神经元数目，抑制氧化应激与炎症，从而发挥防治帕金 减轻6一OHDA致SH．SY5Y细胞的凋亡，促进PCI2细胞分化和轴突生长。 ．百可利是根据帕金森病发病机制研究的候选药物，其作用机制更为复杂，不仅主要作用于多巴胺，孓羟色 胺，胆碱，肾上腺素等系统．而且对多种神经病变过程有抑制作用。这种具有综合作用的多种靶点相互结合的 新药，可能为帕金森的治疗开辟新的途径。 注：致谢：本项目得到国家科技重大专项重大新药创制项目支持。 一17—