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键酶,CSK313和CDK5,而减少tau蛋白$199,T205和$396位点的磷酸化。
证实L.NBP抗痴呆作用明显,机理较明确,有望开发成新一代抗老年痴呆的药物。
抗帕金森病药物研究进展与新药研发
杜冠华,穆鑫,李晓秀,于昕
(中国医学科学院药物研究所,北京)
帕金森病(Parkinsondisease,PD)又称震颤麻痹(paralysisagitans)是严重影响人人类健康的第二大神
经退行性疾病,约有5%的帕金森病人与特异性的遗传因素相关。目前研究认为,帕金森病是由神经退行性变
引起的,关于病理机制的假说有多种,包括氧化应激和自由基形成,线粒体功能障碍,兴奋性氨基酸的毒性作
用,钙离子的细胞毒性,营养因子缺乏,神经炎症,遗传环境冈素以及细胞凋亡等。
目前临床上使用的抗帕金森药物主要有(1)左旋多巴及复方多巴制剂,是目前最有效的治疗药物,但长
期应用易诱发致残性的运动并发症,而且不能阻止病情进展。 (2)多巴胺受体激动剂,此类药物直接作用
于纹状体上的多巴胺受体而起到治疗作用,副作用较多,连续大量应用可产生受体脱敏。(3)抗胆碱能药,
是最早用于治疗帕金森病的药物,对震颤、强直、流涎有一定效果,对中枢神经系统和外周神经系统均有一定
的副作用。 (4)单胺氧化酶抑制剂,可用于早期帕金森病患者,但易于出现心血管和神经方面的副作用。此
外,临床应用药物还有5一羟色胺类药物、腺苷酸A2A受体拮抗剂、几茶酚氧位甲基转移酶抑制剂等,但疗效有
限或者毒副作用大,应用范围非常有限。因此,开发防治帕金森病的药物是重要的任务。
根据帕金森病的发病机制,目前研究的抗帕金森病药物有多种,主要围绕目前对帕金森病发病机制,研发
的具有特定作用机制的药物。另一方面,由于帕金森病是多因素慢性疾病,不仅发病机制复杂,而且病理表现
也有多样性,针对帕金森病特点进行额药物研发也在进行中。
多靶点结合的网点式筛选是新药发现的一种尝试,根据帕金森病的病因学和病理学机制,本实验室建立了
6-OHDA等多种不同因素导致多种神经细胞损伤的药物筛选模型、类神经生长因子(NGF)等促进神经细胞增
殖分化的稀薄啊筛选模型、作用于多巴胺代谢酶系统的酶抑制剂筛选模型、神经递质代谢的筛选模型等系列
模型,形成了针对帕金森病的药物筛选网络。经过对大量样品的筛选,获得了具有较好活性的化合物百可利
(Baicalein)。
研究发现百可利对MPTP诱导帕金森病小鼠模型,表现为改善MPTP所致的小鼠自发活动下降,缩短小鼠
延长的爬杆时间,延长小鼠转棒潜伏期。在6一OHDA纹状体两点定位注射建立的帕金森病大鼠模型中,百可利
治疗并未降低阿朴吗啡诱导的旋转,但对自发活动有一定的改善作用,明显改善6.OHDA所致大鼠肌肉震颤活
动,降低震颤的频率。但是,百可利对小鼠腹腔注射氧化震颤素建立的震颤模型,百可利没有变现出明显的抑
制震颤程作用,表明百可利的作用没有直接作用胆碱能系统。
大鼠模型动物脑内纹状体等区域的单胺类神经递质、氨基酸等活性成分的代谢过程和浓度,提高纹状体多巴胺
与5.羟色胺的水平,增加黑质多巴胺能神经元和5.HT能神经元数目,抑制氧化应激与炎症,从而发挥防治帕金
减轻6一OHDA致SH.SY5Y细胞的凋亡,促进PCI2细胞分化和轴突生长。
.百可利是根据帕金森病发病机制研究的候选药物,其作用机制更为复杂,不仅主要作用于多巴胺,孓羟色
胺,胆碱,肾上腺素等系统.而且对多种神经病变过程有抑制作用。这种具有综合作用的多种靶点相互结合的
新药,可能为帕金森的治疗开辟新的途径。
注:致谢:本项目得到国家科技重大专项重大新药创制项目支持。
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