UGT1A4基因多态性和儿童拉莫三嗪药代动力学研究进展.pdfVIP

2012年儿科临床药学论坛中青年药师论文集4／19-4／22上海 UGTIA4基因多态性和儿童拉莫三嗪药代动力学研究进展 黄钺，曹迪，李智平木(复旦大学附属儿科医院药剂科，上海201102) 代谢大量的外源性和内源性物质，研究发现UGTlA4基因多态性是多种药物体外代谢速率差异的重要原因 之一。拉莫三嗪作为～种新型的抗癫痫药物，已广泛用于癫痫患儿的治疗，它主要通过UGTlA4进行代谢， 的研究现状予以综述。 【关键词】UGTlA4；基因多态性： 拉莫三嗪药代动力学 人类的葡萄糖醛酸基转移酶超家族根据核苷酸序列的相似性主要分为两类，UGTlA和UGT2B家族‘¨， 新型抗癫痫药——拉莫三嗪幢1，近年来分子克隆技术的发展促进了UGTlA4基因多态性与功能改变的研究， 基因结构和基因多态性及基因多态性对儿童拉莫三嗪药代动力学影响的研究进展作一简要综述。 1 UGTIA4的分布和功能 的同源性幢1。它主要表达于肝、胆管、结肠、小肠和胰腺等，参与代谢大量内源性物质如胺类、雄激素和 黄体酮等，和外源性物质如阿米替林、奎宁、拉莫三嗪、丙米嗪、三氟拉嗪、氯氮平、他莫西芬和皂苷元 等药物‰耵。 2 UGTlA4基因定位与结构 11P、UGTI 酶的mRNA就是由其特定的一个外显子和其它4个外显子融合而成的，因此其特定的外显子或启动区的基因 突变会影响酶活性¨’51。 3 UGTlA4基因多态性和酶活性研究 【通讯作者】李智平(1972·)·女·副主任药师·研究生冠烀·从事儿科药学和临床药理学研究·email zpllIudan(础gmatl．com ，1 2012年儿科临床药学论坛中青年药师论文集 4／19-4／22上海 现，将野生型UGTlA4和L48V UGTlA4酶活性为：Vmax1205±168．0pmol／min／mg，Km UGTlA4 当底物为丙咪嗪、赛庚啶、转雄酮时，野生型UGTIA4酶胁z编哟小于L48VUGTlA4酶的相关参数，但当 底物为剑麻皂素时，野生型UGTlA4酶Vmax／]01大于L48V 产生了影响¨1。Ursula 酶Vmax 18．2 31．8pmol／mg／min。P24T酶砌盘J9．7pmol／mg／min、L48V酶Vmaxpmol／mg／min，P24T 酶和L48V酶隐锻均降低，当底物为联苯胺、转雄酮、双氢睾酮时，结果相似，其中当底物为联 苯胺时．P24T酶对其几乎失去葡萄苷酸化能力，底物为双氢睾酮时，L48V酶不能将其催化 IdriZ 生成代谢产物哺1。GulCebi 表明UGTlA4酶基因存在着基因多态性，并且这种多态性对UGTlA4酶活性产生了影响。 4拉莫三嗪药代动力学和药物代谢酶活性研究 4．1拉莫三嗪作为一种新型抗癫痫药。无论是单药治疗还是联合其他抗癫痫药，在儿童癫痫治疗中均取 得了良好的疗效【1卜1引。它主要用于12岁以上儿童的单药治疗和2岁以上儿童的添加治疗，根据目前ILAE、 IBE、NICE等组织以及美国和欧洲专家共识的推荐，LTG可作为部分性发作、儿童失神性发作、全身强直． 阵挛性发作、青少年肌阵挛癫痫P以及Lennox．Gastaut综合征的一线或首选药物1231。 拉莫三嗪自从1991年用于临床以来。人们对其药代动力学进行了一系列研究，揭示了其在人体内吸 收、分布、代谢和排泄的经时过程。吸收：拉莫三嗪在肠道吸收迅速、完全，没有明显的首过效应，生物 利用度98％，口服给药1-3h达到峰浓度，稳态血药浓度在不同个体之间差异较大，但在同一个体，浓度的 差异很小。分布：血浆蛋白(以白蛋白为主)结合率为55％，能广泛分布于细胞内、外液，亦能透过血脑 屏障和胎盘屏障，并能进入乳汁。成人平均V／F为0．9-1．3 代谢：大部分抗癫痫药是通过P450途径进行代谢，但现研究己证实拉莫三嗪吸收进入人体后主要是通过肝 脏的UGT酶进行代谢n引，UGT酶有众多亚型，其中在拉莫三嗪肝代谢过程中起主要作用的有UGTlA4酶和 UGT2BT酶两种，拉莫三嗪进入肝脏后85-90％通过这两种酶进行代谢生成lamotrigine 过肾脏随尿捧出体外，另有10％左右的拉莫三嗪以原