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伪膜性肠炎的诊治进展 张万岱 南方医科大学南方医院消化疾病研究所 （广州 510515） 伪膜性肠炎（pseudomembranous enterocolitis, PMC）是一种主要发生于结肠、 也可累及小肠黏膜的急性渗出坏死性炎症，因受累黏膜表面常有伪膜形成而得名。常 发生于应用抗生素和腹部手术的病人，主要表现为腹泻、腹痛、腹胀、发热，可并发 低蛋白血症、中毒性休克，甚至死亡。现已证实绝大多数病人是由难辨梭状芽胞杆菌 （clostridium difficile, Cd）感染引起，并将其列入医院内感染性疾病。 一、病因病机 Finney等于1893年首先描述本病，在使用抗生素前是罕见病。20世纪50年代初期 即抗生素使用后其成为常见病，发生率达14%～27%。当时认为其致病菌是金黄色葡萄 球菌，直到1977年Larson等人终于从伪膜性肠炎患者粪便中成功分离到Cd，且将Cd的 无菌培养液投予动物而发生PMC，并检测出该菌的毒素始明确其致病菌主要为Cd，PMC 是由Cd的肠毒素致病。而金黄色葡萄球菌性肠炎也是抗生素相关性肠炎的一种，与PMC 是两种不同的独立疾病。 最早于1935年由Hall等从健康新生儿粪便中分离出Cd来，因分离培养困难而得名。 菌体粗大，约1.3～1.6μm×3.1～6.4μm，易形成芽胞，属专性厌氧菌，对氧极敏感， 在空气中暴露30min即死亡。根据产毒能力分为有毒株和无毒株，有毒株至少产生4种 毒素，即A毒素、B毒素、动力改变因子和不稳定因子，不同菌株各种毒素的产量不相 一致。 A毒素的分子量为500 000，B毒素分子量为360 000，二者均由糖蛋白组成，对酸 碱敏感，在pH 4.0或pH 10.0条件下即失活，耐醚不耐热，对胰酶、胰凝乳蛋白酶及细 菌蛋白酶敏感，但不被核糖核酸酶和脱氧核糖核酸酶分解。两种毒素均具抗原性，能 与相应的抗体作用，B毒素与索氏梭菌毒素有交叉抗原作用，能被索氏梭菌抗毒素中和。 A毒素能引起兔肠襻黏膜分泌增多和出血故又称为肠毒素，B毒素引起培养细胞脱 壁和圆变故又称为细胞毒素，二者均有小鼠致死作用和细胞毒作用，但A毒素的小鼠致 死作用较B毒素强17倍，而B毒素的细胞毒作用比A毒素强1 000倍。两种毒素的作用是 协同的，先由A毒素与肠黏膜受体结合诱导固有层巨噬细胞产生白介素～1、～6、～8 10 和肿瘤坏死因子α引起肠黏膜损伤破坏细胞间的紧密连接，并激活上皮细胞内的鸟苷 酸环化酶，导致c～AMP增加而引起Na+分泌增多，出现分泌性腹泻；在A毒素作用的基 础上B毒素发挥细胞毒作用引起上皮细胞变性坏死和纤维素渗出，形成伪膜。 毒素A和B有49%氨基酸相同，与结肠细胞上的受体结合后起作用。毒素A为一种 308～kd的蛋白质，有强力的肠毒性和促炎症作用，经线粒体氧自由基产生而促发人类 结肠细胞释放IL～8，引起肠道排泌炎性液体，含有中性粒细胞、淋巴细胞、血清蛋白、 红细胞，以及黏液。而毒素B为270～kd的蛋白质，有强力的细胞毒性，可引起肠细胞 丝状肌动蛋白分解，并造成微丝细胞骨架塌陷和细胞变圆。低至0.2 pg的毒素B就可产 生典型的改变。Savidge的研究则认为毒素B也是一种炎性的肠毒素，同样对人类的肠 黏膜有致病性。这两类毒素好像有协同作用，起始时毒素A影响到上皮的完整性，继而， 允许毒素B进入而产生细胞毒性作用。但有研究表明，部分患者中分离的Cd是毒素A阴 性而毒素B阳性的菌株，约占Cd产毒株的10%左右，从而引起了人们对B毒素研究的重视。 动力改变因子也是一种高分子量糖蛋白，除了能引起黏膜损害外，更主要是能诱 发肠道平滑肌重复暴发肌电位加重腹泻。不稳定因子是一种低分子量蛋白质，对热极 敏感，其作用与霍乱弧菌和大肠埃希菌的肠毒素作用相似，可引起兔回肠液分泌增加， 但不引起组织损伤。 虽然人体肠道内可携带有Cd但并不一定引起腹泻，发病与否受多种因素的影响。 体外培养及动物实验证明，正常肠道菌群对Cd有抑制和清除作用，肠道体液免疫和细 胞免疫在抵御Cd感染中也起重要作用。当由于应用抗生素或腹部手术时造成肠道菌群 失调，或由于肿瘤放化疗等因素造成免疫功能低下时，宿主的肠道微生物屏障功能减 弱，定植抗力下降，肠黏膜表面的一些生物位点暴露出来，使得内源性或外源性Cd得 以在肠道定