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3、结果与讨论
3 1蛋白结合抑制活性
本研究工作分两部分进行，首先合成出各种‰取代的硫代苯二氮卓类衍生物，蛋白结合活性测试结果
32¨M，与阳性药Nultin一3相当。
表明R：为NHz取代和仲丁基氨基取代时活性最好，K．值分别为0．52和0
为进行系统的构效关系研究，我们还设计合成出各类R，…R 毗取代的硫代苯二氮卓类衍生物，同时还设
计苯环对位分别为氯、氟、三氟甲基和甲氧基取代的化合物。蛋白结合抑制活性结果显示大部分化合物仍
uM，相比阳性药活性
保持较高的活性，其中两个化合物的Kt值小于100nM，分别达到了0089和0．091
提高近1／3。构效关系研究发现苯环对位氯取代活性最佳，氟、三氟甲基和甲氧基取代后活性下降。最为
11 52¨M。
关键的是当硫取代后活性从原来的10．6M提高到0
3．2肿瘤细胞增殖抑制活性
null)和U-2OS(wt—p53)进行了体外抗肿瘤活性测试，结果表
我们选择了人骨肉瘤细胞Saos-2(p53
明硫代苯二氮卓类衍生物的蛋白结合抑制活性与体外肿瘤细胞活性基本匹配，蛋白结合抑制活性较强的化
舍物也表现出较好的体外活性，大部分化合物对Saos一2和u一20s肿瘤细胞活性优于阳性对照药Nultin一3。
5个化合物对Saos一2肿瘤细胞活性提高了10倍以上，2个化合物对U-2OS肿瘤细胞活性提高了7倍。最
61¨M。
佳的一个化合物对Saos一2和U-2OS肿瘤细胞活性分别达到了384ⅡM和2
综上所述，我们设计的硫代苯二氮卓类衍生物具有优异的蛋白结合抑制活性，不仅比非硫取代活性大
幅提高，而且还获得了2个活性优于阳性对照药的化合物。体外肿瘤细胞增殖抑制活性研究表明大部分化
合物能显著抑制肿瘤细胞增长，多个化合物的活性优于阳性对照药Nultin一3，值得进一步深入研究。
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