丝氨酸蛋白酶-Corin与心血管疾病.pdfVIP

国际心血管病杂志20l1年3且勇呈38鲞笙 塑 ! ! !! ! !： ! ： · 89 · 丝氨酸蛋 白酶一Corin与心血管疾病 方朝东综述 董宁征审校 【摘要】 丝氨酸蛋 白酶参与体 内多种重要的病理生理过程 ，在食物消化、血压调节、 凝血、纤溶及组织器官的发育等生理过程起重要 的生物学功能。当人体血压增 高或血容 量增加时，A 型利钠肽 (ANP)和 B型利钠肽 (BNP)从心脏释放入血 ，产生利尿 、排钠及血 管舒张的作用。Corin是 新发现 的 Ⅱ型跨膜 丝氨 酸蛋 白酶，特 异性 分布 于心脏 ，可将 ANP前体和 BNP前体转化为有活性的ANP和 BNP，从而降低血容量与血压 ，起到调节 体 内水钠平衡，改善心脏功能的作用。该文主要 阐述 Corin的分子结构特征、生物学功 能，并介绍 Corin的基 因缺陷或者蛋 白缺乏与高血压 、心力衰竭等心血管疾病的相关性及 其可能的参与机制，为这些疾病的预防 、治疗和预后提供新的研究理论基础 。 【关键词】 丝氨酸蛋 白酶 ；Corin；利钠肽 ；高血压 ；心力衰竭 DOI：10．3969／i．issn2011．02．008 Corin是新近发现的一种特异性分布于心脏 的 迹 (Westernblot)可检测到一条相对分子质量约为 Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋 白酶，能将A型利钠肽前体 (pro— 40000的活化 Corin蛋白条带 ，而在非还原条件下 ， ANP)和 B型利钠肽前体 (pro—BNP)转化为 ANP 该活化片段与前体肽 相连，Westernblot仅显示为 和BNP 州。本文将简述其结构特征 、生物学功能 ， 一 条较大的条带 (相对分子质量约为 170000)。 与心血管疾病的关系和可能的参与机制。 Corin理论分子质量相对分子质量约为 116000， 1 Corin的分子结构 而Westernblot分析人胚肾(HEK)293细胞 中表达的 CorincDNA全长约 5Kb，编码 1042个氨基酸 重组 Corin蛋 白，显示条带大小相对分 子质量约为 残基组成的丝氨酸蛋 白酶，其蛋 白结构如图 1所示 ， 170000，其分子质量大小理论值 与实际所测值 的差 具备 Ⅱ型跨膜丝氨酸 蛋 白酶 的基本特 征 ]，包含 1 异主要由N一糖基化造成的。N一糖基化对于酶原本身 个近 N一末端的跨膜结构域 (TM)、2个卷 曲状结 构 的活化和对底物的特异性识别很重要。Corin胞外区 (Fz)、8个重复的低密度脂蛋 白受体 (LDLR)、1个 域含有 19个 N一糖基 化位 点，用糖 基化 酶处 理 清道夫样受体结构 (SR)以及 C末端胰蛋 白酶样蛋 HEK293细胞表达的重组 Corin，证实Corin蛋白存在 白酶 (Proteas)区域。蛋 白酶 区具有 Ⅱ型跨膜丝氨 糖基化。为研究糖基化对 Corin自身活化及功能 酸蛋 白酶特有的保守结构 ，含组氨酸 (His)、天冬氨 的影响 ，用抑制剂衣霉素 (tunicamyein)阻碍 Corin的 酸(ASP)及丝氨酸 (Ser)残基 』。 糖基化修饰或将 鼠Corin蛋 白酶 区的糖基化位点 与许多丝氨酸蛋 白酶类一样 ，Corin以无活性 (N968S／N1087S)突变，发现 Corin糖基化受限后其 自 的单链酶原形式合成 ，必须经过蛋 白酶裂解活化才 身的活化及转化 pro-ANP为 ANP的功能均受影响。 具有活性 。人 Corin活化位点在 801位 Arg 802 进一步证 实 N_糖基化修饰是 Corin发挥功 能所必 位异亮氨酸 (Ile)，活化 的Corin片段通过二硫键与 需l9j。其他Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶成员也都存在 N_糖 前体肽相连。还原条件下 ，由于二硫键断裂 ，蛋 白印 基化位点，如蛋白裂解酶 (martriptase)与肠激酶(EK)。 NH 图 1 Corin分子结构