XIAP和肿瘤关系的研究进展.docVIP

XIAP与肿瘤关系的研究进展 XIAP与肿瘤关系的研究进展 作者：王翔　高文信 【关键词】 凋亡抑制蛋白 凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAPs）是一类在结构上具有同源性的细胞内源性凋亡抑制蛋白家族。人类IAPs的主要成员有X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）、cIAP1、cIAP2、生存素survivin、livin、神经元凋亡抑制蛋白NIAP等。XIAP是IAP家族中最有效力的caspase抑制物，也是分子结构研究得最清楚的IAP家族成员。1996年，XIAP、cIAP1和cIAP2一同被鉴定出来［1］，随后的研究发现XIAP的生物学功能多样，对肿瘤发生、发展及预后有多方面的影响，学者们对XIAP在肿瘤发病机制中的作用和靶向治疗中的应用等研究正逐步深入。本文就XIAP的基因定位、分子结构、生物学功能、表达调节、与肿瘤的关系及在肿瘤治疗中的应用等研究进展作一综述。 1 XIAP的基因定位、分子结构和组织分布 XIAP基因定位于Xq25，mRNA全长为9 kb，但实际编码区仅有1.5 kb。XIAP分子量57 kD，主要由3个杆状病毒IAP重复序列区（baculoviral inhibitor of apoptosis repeat，BIR）和一个RING锌指结构域（RING Zn finger domain）组成。XIAP的N-端有3个BIR结构域：BIR1、BIR2和BIR3。BIR结构域是IAP家族分子抑制caspase活性，发挥凋亡抑制作用不可缺少的结构。XIAP的C-端有1个RING锌指结构域，具有泛素连接酶E3活性，也是IAP家族分子抗凋亡的重要结构。XIAP在成年人、婴幼儿体内除外周血淋巴细胞以外的所有组织中广泛表达。 2 XIAP的生物学功能 XIAP是IAP家族中最有效力的caspase抑制物。XIAP分子N-端的3个BIR结构域可以结合并抑制caspase-3、caspase-7和caspase-9，但是不能直接抑制caspase-1、caspase-6、caspase-8或caspase-10。XIAP的C-端的RING锌指结构具有E3泛素连接酶活性，通过泛素蛋白酶体途径可以促进XIAP自身或与其相互作用的蛋白分子泛素化。XIAP既通过BIR结构域抑制caspase活性，也通过RING结构域催化caspase泛素化降解，从而阻止多种因素诱导的细胞凋亡。 XIAP是一个多功能分子，可作为骨形成蛋白（BMP）Ⅰ型受体的一个信号分子与TAB1相互作用，可作为TAB1-TAK1的接头蛋白，可选择性激活JNK1，JNK1是有丝分裂原激活激酶信号途径的一个激酶。由此XIAP介导了TAB1-TAK1-JNK1级联反应途径。 在运动神经元中NIAP 和XIAP 可与胶质细胞源性神经营养因子( GDNF) 共同作用，防止运动神经元的退行性改变。Perrelet等［2］最近研究表明XIAP和XAF1的调节对于运动神经元损伤的凋亡机制可能是必需的。另外，炎症因子损伤血管内皮细胞时，XIAP可诱导NF-ΚB的活化，通过NF-ΚB途径增加XIAP等IAPs的表达，明显增强内皮细胞的修复功能［3］。 3 XIAP表达的调节 　　3.1 正向调节 XIAP mRNA的5非翻译区（5 untranslated region ,5 UTR）上存在IRES (internal ribosome entry sequence)可能促进XIAP mRNA的翻译。最近有报道证实IL-6使真核细胞翻译起始因子-4E（EIF-4E）快速磷酸化并通过影响IRES位点的翻译而增加内源性XIAP的表达［4］。IRES可使基因在不利的环境状态下表达翻译，从而使细胞能抵抗凋亡。因此IRES位点上介导的XIAP翻译是细胞抵抗凋亡的重要调节机制之一。 Zou等［5］研究发现肠上皮细胞内多胺耗竭通过激活NF-ΚB使XIAP表达增加。特异性抑制NF-ΚB可引起XIAP水平下调并克服了多胺耗竭细胞对TNFΑ和环乙酰亚胺诱导凋亡的抵抗。由此表明NF-ΚB是XIAP表达的重要调控因子。 　　3.2 负向调节 XAF1（XIAP associated factor 1）定位于细胞核内，可结合并拮抗XIAP对caspase的抑制作用。过度表达的XAF1可促进XIAP从细胞质向细胞核重分布并阻断XIAP抑制caspase和抗凋亡能力［6］。XAF1是一种候选肿瘤抑制基因，癌细胞中XIAP的