慢性乙型肝炎抗病毒治疗新策略.docVIP

慢性乙型肝炎抗病毒治疗新策略 2014-09-25?医脉通肝病科 慢性乙型肝炎?(CHB) 是一种免疫缺陷性疾病。近 10 多年来，抗病毒治疗取得了很大的进展。当今，抗病毒治疗药物有二大类，即核苷（酸）类 (NAs) 和干扰素类。已上市的 NAs 有拉米夫定 (LAM)、阿德福韦(ADV)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV) 以及替诺福韦 (TDF)；干扰素有普通干扰素(IFN) 和聚乙二醇干扰素(PegIFN)-α。 TDF、ETV 等 NAs 具有很强的抑制 HBV DNA 作用，长期治疗可使 90% 以上的 CHB 患者实现 HBV DNA 低载量，并可改善肝组织炎症坏死和纤维化，减少肝衰竭和肝细胞癌 (HCC) 的发生，降低病死率。NAs 长期治疗的安全性已得到证实，但短期治疗 HBeAg 血清学转换率低，而长期治疗又存在发生耐药风险，需要在治疗中密切监测。 PegIFN-α兼具抗病毒和免疫调节作用，可使 30% -40% 的患者实现 HBeAg 血清学转换并获得持久的免疫应答，基线 ALT 5 -10 ULN 的患者停药 6 个月 HBeAg 血清学转换率可达 61%，但治疗过程中不良反应较多。本文结合 2013 年 10 月美国肝病研究学会 (AASLD) 以及 2014 年 4 月欧洲肝病学会 (EASL) 年会上的内容，对抗 HBV 治疗的新策略以及新的抗病毒和免疫调节药物的研究进展作简要介绍。 1 NAs治疗可以实现停药目的吗？ CHB 治疗的硬终点（临床终点）是防止肝硬化、终末期肝病及 HCC 的发生，但 CHB 治疗是长期过程，需要替代指标来评价治疗中的疗效和预测患者的临床结局。目前常用的替代指标为血清 HBV DNA 载量，乙型肝炎抗原、抗体以及生化、组织学改变。 清除 HBV 是抗 HBV 治疗中最关键的问题，但是目前应用的抗病毒药物无法彻底清除肝细胞内的 cccDNA，且 NAs 是否能够诱导停药后的持续治疗反应仍不清楚。有资料显示，NAs 治疗至少能部分修复获得性免疫应答，且 NAs 治疗后可获得 HBsAg 清除，预后良好。 但这一作用仅为暂时性的，相对于 IFN，NAs 治疗在宿主持久免疫调节方面的作用较弱。新近一些指南对于 HBeAg 阳性 CHB 和 HBeAg 阴性 CHB 患者是否可以停用 NAs 的意见是不同的。对于 HBeAg 阳性 CHB 患者，欧美指南推荐获得 HBeAg 血清学转换后，继续巩固治疗 6-12 个月可停用 NAs；而国内指南推荐至少继续巩固治疗 12 个月。 但是，与 PegIFN 相比，NAs 停药后 HBeAg 血清学转换的持久性差，因此，即使获得 HBeAg 血清学转换的患者，仍应将 HBV DNA 持续控制在低水平。有研究表明，HBsAg 清除 /HBsAg 血清学转换表现为疾病持续缓解，长期结局改善，认为 HBsAg 清除 /HBsAg 血清学转换是 CHB 治疗的理想终点。 纵观乙型肝炎的自然史，HBsAg 自发清除的患者，多数肝功能和肝组织学接近正常，HBV DNA 在最低检测限以下，HCC 发生风险显著降低，因此，NAs 治疗的 HBeAg 阳性 CHB 患者，实现 HBsAg 清除或血清学转换是最好的停药指征。对于 HBeAg 阴性 CHB 患者，NAs 停用后一年的复发率高达 90%。 延长治疗，治疗反应有所提高，但仍有 50% 的患者在停药后一年病毒学复发。复发患者病情可加剧和发生肝硬化失代偿，因此，HBeAg 阴性 CHB 患者，HBsAg 清除 /HBsAg 血清学转换同样是停用 NAs 治疗的最佳指征。然而，NAs 治疗仅有少数患者获得 HBsAg 清除，NAs 治疗 1 年，HBeAg 阳性 CHB 患者 HBsAg 清除率仅为 0% -0. 3%；荟萃分析显示，经 NAs 治疗的患者需 52.2 年才能彻底清除 HBsAg。  有学者研究发现，在抗病毒治疗的过程中，患者血清中 HBsAg 水平下降与肝细胞内 cccDNA 水平下降有关，定量检测 HBsAg 水平有助于了解 cccDNA 转录活性及其水平，指导治疗，若 HBsAg 水平快速下降，治疗结束时 HBsAg 呈低水平，则预示有较高的持续应答。当然这还需要进一步的研究来证实。 鉴于 NAs 治疗时 HBsAg 水平下降非常有限，如何帮助经 NAs 治疗后未获得 HBeAg 清除／血清学转换的患者获得 HBeAg 血清学转换，实现停药后持久的免疫学应答成为了目前研究的热点之一。 我国学者在一项前瞻性随机对照临床研究 (OSST) 中，将 ETV 长期（9 个月 -3 年）治疗的 HBeAg 阳性 CHB 患者随机分为 A 组（100 例）和 B 组（100 例），A 组