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Ghrelin调节黑质多巴胺能神经元兴奋性的机制探讨 摘要 hormone Ghrelin作为一种内源性脑肠肽，是生长激素促分泌素受体(growth secretagoguereceptor,GHS．R)的唯一内源性配体，在外周与中枢神经系统分布广 泛，具有促进摄食、参与能量代谢平衡、促进学习记忆和调节情绪等多种作用。 近年来，多项研究表明ghrelin对帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)具有神经保 护作用，其机制可能与改善PD非运动性症状、抗凋亡、抗氧化应激以及影响神 经元兴奋性有关。黑质(substantia 缺失被认为是PD的主要病理学特征，我们的前期研究结果表明，ghrelin对DA 能神经元的兴奋性效应可以被广谱的钾离子通道阻断剂四乙胺完全阻断，并且 质DA能神经元中表达多种类型的电压依赖型钾离子通道，而其他类型钾通道是 否参与ghrelin的生理效应尚未可知，因此我们将目光转向在DA能神经元上表 达更为广泛的延迟整流型钾通道(IK)和瞬时外向型钾通道(IA)。本研究利用脑 SN DA能神经元兴奋性的可能机制并阐明其可能的生理学意义。实验结果如下： 1．Ghrelin(10nM)能够增加DA能神经元的兴奋性，使其放电频率从O．55土 0．01Hz增加到0．864-0．07Hz；并且能够使膜电位出现明显的去极化，由平均静 4-1．43mV。 息膜电位水平一53．44士1．44mV去极化到达_47．63 2．Ghrelin(10 nM)可快速、可逆、显著性地抑制DA能神经元上的延迟整流型 钾电流(IK)，10 pA降 4-222．14 nM和 低到1336．93 pA，1nM的ghrelin对IK无明显影响(胗0．05)，而10 100 nM的ghrelin对IK的抑制程度无明显差异，其作用不具有剂量相关性。 3．Ghrelin(10nM)可快速、可逆、显著性地抑制DA能神经元上的瞬时外向型 钾电流(IA)，10 4-180．07降低到 riM的ghrelin可使IA的平均电流幅度从642．51 421．254-114．84 nM和100 pA；1nM的ghrelin对IA无明显影响(胗O．05)，而10 4． 10nM 4-7．5％。 5．单独应用IA特异性阻断剂4．氨基吡啶(4-aminopyride，4-AP,1mM)能够增 加DA能神经元的放电频率，并且可以完全阻断ghrelin增加DA能神经元放电 频率的作用。 抑制作用，但PKC a／131亚型不涉及ghrelin对钾电流的抑制作用。 上述结果表明： DA能神经元的兴奋性，并且是通过 ghrelin可以提高SN PKC系统介导，降低神经元上的电压依赖型钾电流来实现的，其中IA可能起主 要作用。Ghrelin对钾电流快速、可逆、显著性的抑制作用，可以使细胞膜电位 发生去极化，并在此基础上导致神经元的放电频率增加。这种变化有助于DA的 DA能神经元上钾离 释放，因此本研究主要从电生理学方面检验了ghrelin对SN 子通道的作用，丰富了ghrelin对DA能神经元的生物学效应的细胞内机制，并 为进一步阐明ghrelin的神经保护作用提供了新的理论和实验依据。 硕士研究生 李琛(神经药理学) 指导教师 张芳副教授 关键词：帕金森病；多巴胺能神经元