FK506对大鼠早期糖尿病视网膜病变抑制作用的实验的研究.pdfVIP

FK506列人敞早蝴糖尿病视H膜瘸蹙抑制作f目cI勺实验研究 qJ文摘要 FK506对大鼠早期糖尿病视网膜病变抑制作用的实验研究 博士研究生： 李双农 导 师： 唐仕波教授 中山大学中山眼科中心 中文摘要 糖尿病性视网膜病变(DiabeticRetinopathy，D酗是糖尿病最严重的徽血管并 发症之一，也是一种世界性的主要致盲眼病，其基本病理过程是视网膜微循环障 碍，表现为毛细血管阻塞，微血管病变，以及毛细血管无灌注区附近的新生血管 形成。关于视网膜徼循环损害的确切机制尚不清楚，强调多因素的综合作用，其 中炎症／免疫反应在DR中的作用臼益受到关注。最近的研究表明，白细胞在DR 的发生发展过程中具有重要的病理意义。早期即可见白细胞黏附于视网膜血管的 内皮细胞，同时伴有血一视网膜屏障的破坏和毛细血管无灌注的发生发展，这种 早期的改变发生在任何临床病变出现之前，且视网膜血管内皮细胞的损伤和死亡 与白细胞黏附具有时间和空间的一致性，ICAM一1和CDl8的中和抗体可预防白 细胞黏附和肉皮细胞损伤：此外，在糖尿病视网膜病变毛细血管闭塞和新生血管 化的区域也发现有大量的白细胞。因此，白细胞的黏附可能是糖尿病视网膜病变 的启动因素，同时也是病变发展的调节因素，抑制白细胞黏附对于控制糖尿病视 网膜病变的发生发展可能是一种有效的治疗手段。 A，CsA) FK506是一种强效免疫抑制剂，其结构与环孢菌素A(Cyclosporin 不同，但却有相似的广泛的免疫抑制作用，作用强度是CsA的10．100倍，己广 泛用于预防和治疗肝、肾、小肠、骨髓等器官移植术后的免疫排斥反应。近年来 越来越多的研究证实FKS06对免疫相关性眼病也有肯定的疗效，如难治性葡萄 膜炎，角膜炎，巩膜炎，眼类天疱疮等。另外，FK506对缺血引起的视网膜的神 经损伤也具有保护作用，可能通过抑制淋巴细胞的聚集和黏附发挥作用i对大鼠 FK506对人鼠早期耱尿稿视网膜炳坐抑制作开}的实验Ⅲ究 中立摘要 心肌缺血再灌注的研究中证实FKS06通过抑制心肌细胞的NF—K B的活性，降 低ICAM一1的表达，从而减轻大鼠心彤L损伤。 本研究试图探讨FKS06对大鼠早期糖尿病视网膜病变是否具有抑制作用， 分5个部分进行，简述如下： 第一部分FK506在兔眼玻璃体内的药代动力学研究 霉菌株发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，1989年开始用于临床，1995 年经FDA获准在美国正式使用。临床主要用于抑制器官移植后的免疫排斥反应， 对免疫相关性眼病也有肯定的疗效，全身用药可引起较严重的副作用，且药物的 毒性与血浓度有关，研究显示，眼局部用药其全血浓度很低。到目前为止，关于 FK506在玻璃体腔的代谢过程尚未见报道，本研究旨在探讨兔玻璃体腔注射 FK506后其代谢衰减过程，合理指导临床用药，并为药物新剂型的丌发提供参考。 方法 u 1)。 g／ml，5tl 成年新西兰白兔16只，--I艮玻璃体腔注射FK50650ng(10 对侧跟注射空白BSS液。分别于术后1、6、24和72小时处死动物并取材，包 括全血、视网膜和玻璃体组织，采用酶联免疫分析法(Enzyme—Linked Immunosorbant Assay，ELISA)测定样本的药物浓度。 结果 1．1各时间点的全血药物浓度和空白对照眼内的药物浓度均低于检测值下限，即 O．3ng／ml。 1,2药物在玻璃体腔和视网膜的清除速度较快，72小时后浓度很低，接近检测值 下限。 1．3FK506在兔眼玻璃体内的半衰期Tl／2为23．48小时。 第二部分玻璃体腔