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人会发言 第2l届全因儿科药学学术会议 生物等效性研究中某些统计问题的探讨 贾运涛1 生物等效性试验是指刖生物利川度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同～种药物的相同 或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 生物等效性试验一般选择18～24例健康受试者，采刚交义试验设计，以单次或多次服约后的两种药物的 AUC、Cmax等参数为指标进行统计学分析。生物等效性试验目的是考察制剂的质餐和临床应用的可替换性， 包括同一药物的不同配方或不同生产商生产的同一规格产品，仿制约与专利／晶牌药效果是否相当，也适 用丁具有同一活性物质的不同形式的口服制剂。 目前中国约典2005版收载了药物制剂人体生物等效性试验指导原则，其评价方法趋予成熟，但目前 很多制剂生物等效性的研究文章仍然存在试验设计和统计处理的缺陷，究其原冈是没有把统计学的理论 与方法贯穿于整个生物等效性试验的过程中，本文主要以两制剂两周期两交义试验的生物等效性研究为 主要对象，对其中一些统计分析问题进行初步探讨。 1 统计检验的效能 1．1检验效能(卜13)的重要性 进行显著性检验，然后．H；|双单侧T检验和计算90％置信区间的统计分析方法来评价和判断制剂间的生物等 效性。必须注意的是，方差检验是显著性检验，设定的无效假设是两制剂无差异，当P0．05时并不能 认为两制剂间相等或相近，也不能得到两制剂生物等效的结论。双单侧T检验是等效性检验，计算90％ 置信区间法实际是双单侧T检验的另一种表达方式，二者的基本原理均可表述为：设定的无效假设H0是 两制剂不等效，当P0．05时说明实验制剂没有超过规定的参比制剂的高限和低限，拒绝无效假设，得 到两制剂生物等效的统计学结论。 由于AUC、Cmax是对数正态分布，冈此比较其均数和变异即可作出统计推断，因此目前的生物等效 性实际是一种“平均生物等效性”：对丁两药物制剂有关的概率分布函数的均数或中位数而言是生物等效 性，并不一定要求每个受试者的结果都在生物等效区间范罔内。双单侧t检验法和90％置信区间法均建立 在“平均生物等效性”的基础上，其设定的无效假设Ho是两制剂不等效，按统计学的要求，是否拒绝H0 (得剑两制剂生物等效的统计学结论)不仅决定于两制剂间有无本质差异，还决定丁．抽样误差的大小、 检验水准Q的高低、检验效能(卜13，13为犯第二类错误的概率的人小)等，冈此在统计分析中，报告方 法的统计检验效能(卜13)(把握度)就显得十分必要和重要，冈为这是从统计学角度作出对制剂是否生 物等效推断的把握度火小：检验效能越人，按检验水准a拒绝H。推断两制剂AUC、Cmax总体均数无著别(与 真实情况即两制剂生物等效相符合)的把握度就越人，同时统计检验效能也是生物等效性试验设计是否合 理如样本数是否符合要求，检测方法变异是否过人等的判断指标。现有的生物等效性试验研究论文中儿乎 都朱提供该试验研究的生物等效统计检验效能(卜B)，从统计学角度米说，此时作山的生物等效／不等 效结论是不严密的。 120 第2l扁伞困儿科药学学术会议 人会发苦 1．2检验效能(卜B)的计算 由丁．从理论上已经证明舣单侧t检验法和90％可信区间法两种方法的统计检验效能相当，冈此仅需计 算舣单侧t检验法的统计检验效能即可。双单侧t检验法的检验统计簧为：，t 2帮， rz2帮，其中；，，；走分别为试验品、参比品对数转换后的样本均值，B、幺为有关管理部 门定出的等效区间界值，S为米白方差分析的样本误差均方的平方根，咒为样本数。 按双单侧t检验法的统计假设，统计检验效能应为P(Ol≤∥7’一∥R≤02)，∥r，∥R分别为试验品、 参比品的总体均值。令秒·：立生二丝4三垒：』!立， 秒·的后验分布服从自由度为甩一2的非中心t分 S／4n／2 q、岛值，按非中心t分布函数，夯表即可计算统计检验效能(卜B)。此外，通过贝叶斯理论也可计算检 验效能(卜B)。目前尚未见有文章在生物等效性研究结束后对此次生物等效性试验的检验效能进行评价。 2试验者