3药物临床研究的设计20070704单渊东.pptVIP

pumch 药物临床研究的设计 北京协和医院 临床药理研究中心 单 渊 东 药物临床研究的分期 I、II、III、IV期临床试验 I期临床试验 是新药人体试验的起始阶段，在此前必须认真复习全部动物的药理、毒理资料 I期临床试验分为：药物耐受性试验 药物代谢动力学研究 为II期临床试验制定给药方案提供依据 耐受性试验（一） 1.目的：研究人体对试验药物的耐受程度 2.对象：大多为健康志愿者，少数毒性较大的药物则以病人为受试对象 3.设计：?从初试最小剂量至最大剂量间分为若干组，组间剂量距离视药物毒性大小和试验者经验而定。 总例数为20～30，每个组4～6例，每个受试者只接受一个剂量组的试验，但应随机入各剂量组。也可在每剂量组中设安慰剂对照，比例一般为2:1或3:1，采用双盲给药。 耐受性试验（二） ?最小初试剂量 同类药物临床治疗剂量的1/10 敏感动物LD50的1/600或 ED50的1/60 （以体重计），大动物最大耐受量的1/3~1/5（按体表面积计） ?最大试验剂量 同类药物的临床单次治疗量 剂量递增至出现第一个轻微不良反应（在1/2以上受试者均出现） 耐受性试验（三） ?多剂量试验，取单剂量组的中间剂量，或上市后准备选用的剂量，连续用药7～10天 ?观察指标，血、尿常规，肝、肾功能，其他有关指标 耐受性试验（四） 终止试验标准 1.任一剂量组出现严重不良反应。 2.抗肿瘤药如半数受试者出现严重不良反应。 3.半数受试者出现同一程度不良反应。 4.已达最大剂量。 药代动力学研究（PK）（一） 1.目的：了解药物在人体内的吸收、分布、代谢、清除的规律，为II期临床试验提供安全有效的合理方案 2.对象：同耐受性试验 有时可和耐受性试验结合进行 药代动力学研究（PK）（二） 3.设计：每种给药途径需测定三个剂量的药时曲线，即预计临床单次给药剂量，较其低的给药剂量及较其高的给药剂量，口服制剂还需检测餐后的药时曲线，此外，均需检测多次给药达到血药浓度稳态后的药时曲线，每个剂量组需8～10位受试者，为减少个体差异最好上述各种药时曲线能由同一批受试者完成，每个剂量试验间隔时间应大于受试药物的7个半衰期。 单独做PK研究，同样需监测受试者安全性指标 药代动力学研究（PK）（三） PK研究应提供以下参数： 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 总清除率（CL） 血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） II期临床试验（一） 目的：属药物临床试验的探索性阶段或初步评价阶段，通过试验确定对目标适应证的疗效和安全性，也为III期试验的设计和给药方案的确定提供依据，病例数要符合统计学要求，最低不少于100对 II期临床试验（二） 预试验：通过小样本试验，初步观察受试药物的有效性和安全性，适用于有明确疗效指标的药物，如抗肿瘤药。经试验14例中，无一例达部分缓解（PR）则表示该药前景暗淡，再开发价值不大。 也可设计几个不同剂量，随机用于同一适应证，且病情相似的病人若干例，观察有效剂量水平及安全性 II期临床试验（三） 设计：根据具体研究目的，采用多种形式，但随机对照为基本原则。常用的有以下几种设计： 1.阳性药物随机对照试验 原则上选同类药物，且疗效最好者；市场能购得。 2.阴性药物随机对照试验 符合下列情况之一者：病情相对进展缓慢；有自发缓解趋势；目前尚无任何疗效确切的治疗方法。疗程大多应短于3个月 II期临床试验（四） 3.随机双盲对照试验 是临床试验中可信度最强，偏倚最小的试验设计，一般情况下应尽量争取执行，尤其对主要以病人主观症状改善为疗效指标，或疾病可自发缓解的适应证的药物，必须执行。 II期临床试验（五） 4.随机、双盲、双模拟对照试验 适用于试验药和对照药的制剂外形、色泽不同时，再制备2种模拟制剂，一种和试验药相似，另一种和对照药相似，每次用药时需同时服试验药及对照药模拟剂，或对照药及试验药模拟剂。当对照药外形较特殊，无法模拟时，则不适于本设计 A组 B组 II期临床试验（六） 5.自身交叉对照试验 A组 B组 第一周期 清洗期 第二周期 优点：消除个体差异、偏倚小 病例数减少一半 缺点： 1.只适用于?慢性疾病，且病情和用药明显相关