代谢组学技术在药物安全性研究中de应用.pdfVIP

·78 · 黑龙江医药科学 2011年6月第34卷第3期 代谢组学技术在药物安全性研究中的应用 方 舟 ．方 芳 ，孙长海 (1．佳木斯大学药学院．黑龙江 佳木斯 l54007；2．住木斯大学第一附属医院药剂科 ，黑龙江 佳木斯 15,1003) 关键词 ：代谢组学；药物安全性 中图分类号 ：R965 文献标识码 ：B 文章编号 ：l008—0l04(2011)03—0078—02 经典的对药物等化合物的安全性评价，是通过给予一定 代谢组学研究的技术平台包括 以下几个部分：样品的 数量的实验动物大剂量的待测化合物，观察其毒性效应特 收集、生物反应的淬灭、样品预处理、仪器分析与鉴定、数据 征，然后将其实验结果外推到接受小剂量相 同化合物的大量 分析和标志物生物学意义解渎以及机体生化反应机制和生 人群。它是一项涉及多学科的综合性的毒理学评价过程。然 命现象的认知。其中，代谢 产物的检测、分析 与鉴定是代谢 而 ，这些评价手段还存在着许多缺点，比如实验动物和人对 组学技术的核心部分 ．它主要利用 lC—MS、GC…MS以及 药物反应存在种属差异；动物使用剂量与人体实际接触剂 NMR等各种高通量、高分辨、高灵敏度的谱学技术对样品进 量 的差异；动物数量有限，难 以发现发生率低 的毒性反应等 ； 行分离分析 。但 由于各种技术均有其各 自的优缺点和适用 此外还有实验周期长及费用 昂贵等 问题_】]。因此，研究筛选 范围，且 内源性化合物具有理化性质多样性、浓度范围变化 灵敏度高、特异性强和实验周期短的药物安全评价方法是毒 大等特点，故需采用各种技术联用和方法整合 的策略，保证 理学科研工作者十分关心的重大课题 。 尽可能精确地分析生物体系 中尽量多的代谢组分，使整个 与经典方法相比，代谢组学能更快、更准确地发现毒性 分析过程尽可能多地保留样 品中代谢物的整体信息。利用潜 物质及其毒性规律 ，尤其对于多靶点的综合性毒性反应，代 学技术分析获得 的代谢指纹 图谱 ．经过现代化学计量学和 蝌组学可从多个角度进行全面评价 ，故有利于药物的研发和 生物统计学领域的新方法对其进行降维和信息挖掘得到 町 药物安全性方面的研究。 用于代谢组学研究的格式。 代谢组学是20世纪9O年代初兴起的一 门对细胞 、组织或 2 相关研究与应用 器官 以及整个生物体系所有小分 子代谢产物进行定性、定量 将代谢组学用于药物毒性和安全性的评价 已成为 前 分析的新技术 。它采用核磁共振 (NMR)或质谱 (Ms)技术为 新药开发过程 中一项倍受关注的研究课题 ，国外不少政府部 主要检测手段 ，将测量得到的生物体液、组织的代谢数据与 门和单位 已经组建 了相关机构和组织专 门从事此项工作 ． 化学计量学联系起来，建立复杂生物体系的代谢谱图，与基 如21世纪初，英国伦敦大学帝国理工学院与6家医药公司联 因组学、转录组学、蛋 白质组学一起揭示生命运动的本质和 合成立 了一个研究组织--ConsortiumforMetabonomicloxi一 规律 。近年来 ．代谢组学 已经广泛应用于毒理学和药理学 (如 cology(COMET)，其主要研究 目标是建 可用 NMR从尿液 药物安全性评价、生物标志物 的鉴别及毒性的分类和筛选 和血浆样本 中获得代谢数据 ．以用于候选药物临床前的毒性 等)、功能基因组学 (如鉴别和确证动物模型)、疾病诊断、环 测试 的一整套毒理代谢组学研究体系和通用 的标准评价万 境毒理学等 。本文仅就代谢组学在药物安全性评价方面的应 法 。如今 ，该组织 已分析 了多种对肝脏和肾脏 有毒性 的摸 用作初步论述 。 型毒物 ，测定了它