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内皮祖细胞与MAPK信号传导通路 　　作者：尹华曦　综述,刘应才　审校　　作者单位：四川，泸州医学院附属医院心血管内科(尹华曦 、刘应才) 　　【摘要】内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)是血管内皮细胞的前体细胞，尤其是骨髓来源的EPCs在心脏修复、临床肢体缺血的治疗、冠状动脉疾病的治疗、脑中风治疗、改善血管移植物通畅率、改善糖尿病患者的血管形成能力、作为基因治疗导向载体和靶细胞及抑制肿瘤血管生成等方面具有广阔的应用前景。细胞因子、炎症因子、激素以及药物等可以通过多种细胞信号传导通路影响EPCs的迁移、分化、增值和凋亡，其中丝裂原活化蛋白酶(MAPK)信号传导通路是近几年国内外研究热点。本文就EPCs的生物功能与MAPK信号传导通路的关系进行了综述。 　　【关键词】 内皮祖细胞,MAPK信号传导通路 　　内皮祖细胞(EPCs)作为血管内皮细胞的前体细胞主要来源于骨髓，研究显示EPCs不仅在血管的生成、发生中起主要作用，还可用于损伤内皮细胞的修复，为冠心病、缺血性疾病乃至多种疾病导致的血管损伤提供了新的治疗手段。 多种细胞因子、激素以及药物可以通过不同的细胞信号传导通路影响内皮组细胞的迁移、分化、增值和凋亡，如雌激素通过PI3K/Akt信号传导通路刺激内皮祖细胞的增值。丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activate protein kinase MAPK)信号传导通路广泛存在于各种哺乳动物，调节细胞的生长、增值、发育、凋亡。本文报告近几年EPCs与MAPK细胞信号传导通路的关系。 　　1　内皮祖细胞 　　目前的研究表明，血管EPCs主要来源于胚胎干细胞、胚胎主动脉外部基质、胎儿肝、新生儿脐带血、骨髓和外周血。早在1963年，jordan小组首次报道血液中可能存在EPCs，Asahara等(1997年)用包被CD34或flk-1抗体的免疫磁珠从外周血中分离出CD34+及flk-1+的单个核细胞，后续试验表明外周血分离出的CD34+或flk-1+细胞在体外能分化为内皮细胞。Shi等(1998年)用免疫磁珠的方法从骨髓、脐带血、10-15周龄的胎肝和G-CSF动员的外周血中分离出人CD34+细胞，流式细胞仪检测纯度达95%。以上实验资料充分证明，骨髓、外周血和脐带血中存在功能性EPCs。 　　EPCs自发现之日起就受到研究者的关注，因为它们在血管再生和心血管疾病治疗中具有很好的应用前景[1]。科学研究发现，成人和胚胎的干细胞能替换受损的心肌并能产生新的血管以满足心肌的血液供应，从而修复已受损伤的心脏，其中骨髓来源的的EPCs功不可没。 　　外周血中的EPCs数量相当有限，因此有必要使外周血中EPCs数量增加。迄今发现的外源性动员剂有：干细胞因子(SCF)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、粒系巨噬系集落刺激因子(GM-CSF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、他汀类药物、基质来源因子1(SDF-1)和血管生成素1。 　　2　丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导通路 　　丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于哺乳动物细胞质和细胞核，能够将细胞外信号传导至细胞内，调节细胞的增值、分化、发育和凋亡。活化的MAPK可以使许多靶蛋白磷酸化，这些靶蛋白可以是膜结合的蛋白、胞质蛋白，也可以是核内蛋白质。可被MAPK磷酸化的核内靶内靶蛋白有：Fos、Myc、CREB、EIKI及RNA聚合酶Ⅱ等。另外MAPK靶蛋白也可以是MAPK级联放大过程的上游信息蛋白：Sos、Ras-1、MEK及IRS-1，或是其下游蛋白激酶如MAPK活化蛋白激酶1及2。各种细胞信号通过MAPK传递途径可以促使靶细胞基因表达，导致细胞生长，增值及分化[2]。 　　MAPK主要分为细胞外信号调节激酶(extracellular-signal regulated protein kinase ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)/应激激活蛋白激酶(SAPK)、p38和ERK5/BMK1等MAPK亚族。ERK将信号从细胞膜传递至细胞核，影响细胞的增值，决定终末期分化和凋亡。JNK信号通路参与细胞应激诱导的细胞凋亡。而p38MAPK主要参细胞外应激原如射线、紫外光、热休克、高渗液、促炎因子等引起的细胞内多种蛋白激酶的连锁反应，从而影响RNA转录、蛋白合成、细胞表面受体表达等生物学功能[3]。 　　3　MAPK信号传导通路与内皮祖细胞的关系 　　3.1　p38MAPK与内皮祖细胞 　　实验发现表达脂连素相关基因被敲除的糖尿病大鼠循环血中EPCs的数量同对照组相比呈时间依赖型降低。经过富含脂连素饲料