河豚毒素治疗阿片类药物依赖研究进展.pdfVIP

中国药物滥用防治杂志 2007年第13卷第6期 -353- 河豚毒素治疗阿片类药物依赖的研究进展 李素霞，任振宇，赵励彦，时杰，陆林 (北京大学中国药物依赖性研究所，北京 100083) 认为只有降海洄游的河豚产生TTX，因为生存于淡 河豚毒素(Tetrodotoxin，TTX)是一种剧毒的非 蛋白天然毒素，具有选择性阻断快钠离子通道作用， 水中未经降海洄游的河豚体内检不出TTx，说明河 是一种快速可逆的钠离子通道阻滞剂，阻止钠离子 豚自身不产毒，但在投喂含TTx的饲料一段时间 进入细胞，从而阻断神经肌肉产生兴奋活动。长期 后，在其体内就能检出TTx，因此很可能是通过食 以来，TTX仅作为工具药广泛地用于生理学和药理 物链在河豚体内聚集TTx。近年来，已发现了多种 学研究，目前其潜在的临床应用价值研究越来越多。 能产生TTx的细菌，主要包括放线菌、弧菌、假单胞 TTx具有广泛的药理学作用，本文将就TTx的化菌、发光菌、气单胞菌、芽孢杆菌等。wu 学结构、理化性质、体内分布、来源、药理作用以及其 [4】通过分离和筛选河豚各个器官内的细菌，从36种 在治疗阿片类药物依赖的研究进展做一综述。 细菌中挑选出了20种能分泌TTx的细菌，并发现 1 TTX的结构与理化性质 卵巢和肝脏中的TTx含量高，其内部所含的菌株数 TTX为氨基全氢喹唑啉化合物，其分子式 量和毒性也都比其他组织高，从而说明河豚所含的 TTX与其共生细菌密切相关。已报道的产TTx及 C¨H，71130。，相对分子质量为319．3，通常以两性离子 的形式存在，既可以带阳离子也可以带阴离子。药 其类似物的微生物有：弧菌属、放线菌属、假单胞菌 理实验表明，TTx分子的阳离子形式比两性离子形 属、芽孢杆菌属等，详见表2。 式的作用更强。TTX为白色针状结晶性固体，无臭、 3TTX的药理作用及其机制 无味．熔点为220℃，继续加温则分解。易吸湿潮解。 现代药理学研究认为：TTx的主要药理作用是 TTx的结构特征是有1个碳环，1个胍基，6个羟通过抑制神经细胞的Na+内流，阻断神经兴奋的传 基，在C．5和C一10位有一个半醛糖内酯连接着的分导。 开的环． 在碱水溶液中易分解。河豚毒素溶于水， 1．对Na+通道的阻断作用构效关系研究表明， 但不溶于无水乙醇和普通有机溶剂。纯的TTx在环 TTx的活性基团是1，2，3位的胍胺基和附近的 境温度下是稳定的，在15磅加压锅内加热2小时始 失去毒性。如遇强酸和强碱时易脱水、分解成无毒 生质子化，形成正电活性区域与钠通道受体蛋白的 的产物。 负电性羰基相互作用，阻滞钠离子进入通道m7】。钠 2河豚毒素的分布及来源 通道受体至少有6个特异性靶分子结合位点，TTX TTX及其类似物除分布于河豚鱼体内之外，还 是与钠通道受体部位I结合。只有当毒素应用于膜 广泛分布于多种脊椎动物及无脊椎动物体内，例如 外侧，才能阻止钠离子进入细胞内。进一步研究显 两栖动物、鱼类、棘皮动物、节肢动物、软体动物、纽 示，毒素受体位于可兴奋细胞膜外侧、钠通道外口附 近嘲。毒素与受体部位结合后，阻止钠离子接近通道 虫、扁形动物等【1]。自1909年日本人田园良纯从河 豚卵巢中提取出TTx粗品，人们一直认为河豚毒素 的外口，使钠离子不能通过通道进入细胞内。TTx 特异性作用于钠通道，对钾通道、钙通道等其它离子 只存在于河豚体