镇痛药物严重不良反应发生机制的探索性理论研究.pdf

摘要 摘要 药物通过与一种或多种参与疾病发生的治疗靶点相互作用，达到治疗效果。 在与治疗靶点相互作用的同时，也会与某些非治疗靶点作用，药物或其活性代谢 产物与非治疗靶点相互作用会直接或间接地诱发不良反应。鉴定和预测这些非治 疗靶点，或称药物不良反应相关蛋白(ADRAPs)可以应用于药物研发初级阶段的 毒性评估部分。 向对接的药物靶标搜索算法INVDOCK，计算机辅助搜索药物潜在靶点，结合文 的Protein．A．DR．Pathway相互作用网络图，分析呼吸抑制、心脏不适、心律不齐 和肺部不适等几种严重不良反应的发生机制。研究发现：30个ADRAPs和19 条代谢Pathway与呼吸抑制有关，呼吸抑制的发生可能是由于影响乙醇脱 氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)参与的氧化反应，或是竞争性抑制细胞色 素P450从而导致药物在血浆中的半衰期延长，持续诱发SADRs发生。心脏 信号通路异常，3个ADRAPs参与钙调信号通路异常，这两条通路异常都会诱发 参与肌动蛋白细胞骨架调节代谢通路，通过影响肌动球蛋白组装收缩、MAPK 信号通路、肌动蛋白稳定性进而诱发心律不齐。肺部不适与26个ADRAPs和6 条代谢Pathway有关，谷胱甘肽代谢通路中，药物通过与7个ADRAPs相互作 用抑制谷胱甘肽的形成，导致细胞抗氧能力降低，过氧化物环境造成肺部损伤导 致肺部不适。 本实验方法可以缩短药物临床试验的时间周期，也可以降低药物研发成本， 在研发过程中用最省时省效的方法淘汰不适合的化合物，预测的ADRAPs信息 可用于SADRs协同发生的研究，也可作为治疗靶点探索新型药物模型。 关键词：严重药物不良反应(SADRs)；镇痛药物；药物不良反应相关蛋白 (AD脚S) I ABSTRACT ABSTRACT withcertain their effectsviainteraction realizetherapeutic target(s)in Drugs the adverse disease．associated meanwhile，inducedrug physiologicalpathways，at tosome these reactionswhen off-target binding off-targetproteins．Identification ADR—associated be in potentiallyapplied namely proteins(ADRAPs)，call proteins，or in of assessment stagedrugdevelopment． facilitatingtoxicity early introducedanew in of Inthis strategyexploration study,we