PPAR-γ激动剂对大鼠心肌缺血-再灌注损伤保护作用及机制研究.pdf

PPAR．Y激动剂对大鼠心肌缺fIlL．再灌注损伤的保护作用及其机制研究 中文摘要 PPIAR．Y激动剂对大鼠心肌缺血一再灌注损 伤的保护作用及其机制研究 专 业：内科学 博士研究生：张雪姣 导 师：马虹教授 中山大学附属第一医院心血管内科 摘 要 缺血再灌注损伤的防治一直是心血管领域研究的重点课题。近年来人们的目 标逐渐集中到细胞的自我保护机制一心肌缺血预适应(ischemic 由于IPC本身对机体也是一种损伤，实施损伤性预处理临床还难以接受，目前诱 导预处理的研究己从缺血、生物、物理、化学源性扩展到药物性预处理。药物性 预处理(pharmacologic 的内源性物质释放或直接触发组织细胞内源性抗损伤机理而产生预处理样心肌 保护作用。调动机体的内源性防御体系，以提高组织的耐缺氧能力有望成为新型 抗缺血再灌注损伤药物的作用机制。 临床用于治疗II型糖尿病的噻唑烷二酮类药(TZDs)，如罗格列酮，毗格列 Y)的特异性激动剂，而PPAR 酮等，是过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPAR a、13和Y y属于PPAR核受体超家族成员之一(a、B和y)。研究表明PPAR 在心肌细胞代谢、炎症反应、细胞分化等诸多方面发挥作用。近年来，有许多证 据表明TZDs可以防治心脏缺血再灌注(I依)损伤，有望成为心肌I／R损伤的新 药物靶标。但迄今为止TZDs抗心肌缺血再灌注损伤的具体机制仍不完全明了。 号通路在心肌细胞生存调节中的作用近年受到广泛关注。研究认为， 是否也参与介导罗格列酮的心肌保护作用目前还不清楚。 II PPAR．y激动剂对大鼠心肌缺血．再灌注损伤的保护作用及其机制研究 中文摘要 素系统中另一重要的活性分子，在血管紧张素转换酶．2(ACE2)等酶的作用下 产生，通过其自身特异性Ras受体介导发挥扩张血管、改善心脏功能等心血管效 应。已有的研究和我们既往的研究结果显示，血管紧张素．(I一7)有减轻心肌缺血／ 再灌注损伤的作用，此作用通过血管紧张素．(1．7)特异性受体介导，也可能与缓 激肽、前列腺素的释放有关。血管紧张素．(1．7)是否参与了罗格列酮对心肌缺nW 再灌注损伤的保护作用，目前尚无研究报道。 本实验用大鼠在体心肌缺血／再灌注模型观察噻唑烷二酮类药(TZDs)一罗 格列酮的作用特点，并探讨其在心肌缺血／再灌注损伤中保护作用的机制。 本研究包括三个部分： 第一部分：大鼠在体心脏缺血／再灌注模型的建立。 第二部分：罗格列酮对大鼠在体心脏缺血／再灌注损伤的影响及 P13K／Akt／GSK一3p信号通路的作用。 第三部分：罗格列酮对大鼠在体心脏缺血／再灌注损伤的影响及血管紧张素 一(1—7)的作用。 第一部分大鼠在体心脏缺血／再灌注模型的建立 方法 以穿线结扎法结扎大鼠冠脉左前降支(LAD)造成心肌缺血，松开结扎导致 再灌注，缺血30min／再灌注90min，制作大鼠在体心脏缺血／再灌注模型。 结果 实验中共有109只动物用于模型建立，成功96例(成功率90％)。 大鼠一Ii,肌缺血过程中，心电图ST段抬高，缺血30min、再灌注90min后， 心率(HR)、左心室等容收缩期压力最大上升速率(+dp／dtmax)、等容收缩期压力 灌注心律失常(PO．01)。左室前壁梗死面积显著大于Sham组，造模成功。 第二部分 罗格列酮对大鼠在体心脏缺ga／再灌注损伤的影响及P13K／Akt／GSK．3p信号 通路的作用 Ill PPAR．Y激动剂对大鼠心肌缺血．再灌注损伤的保护作用及其机制研究 巾文摘要 目的 探讨罗格列酮对大鼠在体心脏缺血／