姜黄素活化ARE通路对星形胶质细胞保护作用研究与机制探讨.pdf

中文摘要 姜黄素活化ARE通路对星形胶质细胞保护作用 的研究及机制探讨 摘 要 氧化应激是由活性氧族(reactive oxygen 和活性氮族(reactive nitrogen 引起。许多实验研究和对人脑的研究表明氧化应激介导了神 经元的死亡并在神经变性疾病中发挥重要作用，如：肌萎缩 Lateral 侧索硬化(Amyotrophic (Parkinson’S disease， AD)。涉及ROS的氧化还原反应调节对于细胞正常功能的发 挥尤其对于神经元和星形胶质细胞起到重要作用。ROS产生 过多损伤脂质、蛋白质、DNA及诱导凋亡。目前研究着重于 星形胶质细胞功能异常在神经变性疾病发生发展中的作用。 活化的星形胶质细胞产生大量自由基并促进神经元凋亡；产 生过多的一氧化氮和过氧化亚硝酸盐损伤线粒体并促进 NMDA受体诱导的兴奋毒性作用。兴奋性氨基酸转运依赖位 于星形胶质细胞和轴突间隙的高亲和力谷氨酸转运体对释 放到胞外谷氨酸的迅速清除。ROS诱导的氧化损伤和脂质过 氧化通过氧化转运体主要的巯基基团，抑制星形胶质细胞高 亲和力谷氨酸转运体，干扰对胞外谷氨酸的摄取。活化的星 形胶质细胞产生细胞因子使神经元对氧化应激的易损性增 中枢神经系统病变部位的死亡受体，这些受体对于神经变性 疾病中神经元的丢失起到重要作用。 中文摘要 在运动神经元变性过程中牵涉到许多星形胶质细胞损 伤机制，虽然这些机制都在运动神经元损伤的启动或发展中 起作用，但并不是互相排斥而是可以被一个共同的反应所激 活，这一共同的反应的协调者正是氧化应激。不断增加的氧 化应激在导致运动神经元损伤的过程中，是出现较早且持久 的事件。氧化应激在神经变性疾病发病中起到了突出的作 用，并且它通过活化其它各个通路，引起更新一轮的氧化应 激，促进了疾病的进展。 内源性II相解毒酶，如：Y．谷氨酸半胱氨酸连接酶催化 亚单位(丫．glutamylcysteineligasecatalytic 血红素加氧酶．1(heme Oxidoreductase1， 氧化还原酶1、(NAD(P)H：Quinone S．Transferase， NQ01)和谷胱甘肽S转移酶(Glutathione GST)等在保护细胞抵御氧化应激损伤过程中起到重要作用。 许多神经变性疾病的病因与ROS的积聚有关，细胞中和这 些反应中间产物的能力很大程度上依赖一个顺式作用元件 的活化，这个顺式作用元件被命名为抗氧化反应元件 (antioxidant response 和解毒酶基因的5’端区域。在人类、大鼠、小鼠的多种组织 中及原代培养的星形胶质细胞、神经元中都已证实，ARE驱 leucine 酸拉链(basic E2 factor factor Nrf2(nuclear 2)被激活后，向核内 p45．related 转位，与Maf等转录因子形成杂化二聚体结合到ARE元件， 参与下游II相酶基因的调控，启动下游抗氧化酶的表达。Nrf2 可被多种物质活化，从而激活Nrf2．ARE通路诱导抗氧化II 中文摘要 相酶的表达，提高细胞抗氧化能力。 本研究基于神经变性疾病中氧化应激的病理改变，给予 原代培养的星形胶质细胞强氧化剂H202处理引起氧化损伤， 建立氧化应激模型。基于此模型，研究内源性抗氧化酶诱导 剂的神