姜黄素及衍生物在AD细胞模型中神经保护作用.pdfVIP

中山大学硕：上论文 姜黄素及其衍生物和AD细胞模型中的神经保护作用 姜黄素及其衍生物在AD细胞模型中的 神经保护作用 专 业： 人体解剖与组织胚胎学 硕士研究生： 林利明 导 师：李峰 教授 研究方向： 阿尔茨海默病的分子机制与基因治疗 中山大学中山医学院人体解剖教研室 广州 510080 中文摘要 阿尔茨海默病(Alzheimer’s diseas，AD)是一种以进行性认知功能障碍和记 蛋白级联学说”认为，AD凝集和聚积是AD病理发生、发展的起始因素，起始了 AD的病理级联反应，并最终导致了AD所有病理变化和临床症状。因此，对抗 Ap的形成和沉积及毒性作用成为治疗AD的根本策略。 微管相关蛋白2(Microtubule—aSsociated2，MAP．2)是～种高度保守 protein 的蛋白，属于结构性微管相关蛋白家族，是脑组织中分布最为丰富的热稳定的磷 蛋白，MAP．2主要在神经元胞体、树突、树突棘和突触后致密区表达。MAP．2 由单个基因编码，通过选择性剪切形成多种转录子和亚型，根据分子量不同可以 将MAP一2分为不同的贬型，包括高分子质量的MAP．2a(280一300KD)和MAP-2b (270．280 KD)、低分子质量的MAP一2c(70KD)和MAP一2d(75KD)。MAP-2 与神经元发育过程中的构型、稳定微管结构完整性、维持神经细胞正常功能密切 相关。研究显示，阿尔茨海默病中出现的功能变化与细胞骨架成分异常、微管相 关的运输障碍、MAP一2依赖的神经元结构完整性异常有关。 中山大学硕上论文 姜黄素及其衍生物在AD细胞模型中的神经保护作用 姜黄素是从植物姜黄中提取的单体，有重要的经济价值和广泛的药理作用， 具有抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗HIV．1整合酶等作用。研究发现姜黄素可 通过多种途径发挥抗Alzlleimer’sdiseaSe作用：姜黄素能阻止Ap与凝血第十因 子结合形成的在AD细胞病理学起重要作用过氧(化)物酶；能与Cu2+或Fe2+ 的结合不仅能够阻止金属离子诱导的AD聚集和毒性，并通过阻止金属离子诱导 的NF．’出来抑制炎症损伤；能增强AD患者巨噬细胞吞噬AB能力，从而增加老 年斑的清除能力；能通过血脑屏障，并特异性的与老年斑结合，下调AB的水平 并部分逆转神经炎症；能有限但有效地逆转营养不良树突的结构改变。姜黄素是 Ap的强抑制剂，可明显抑制Ap的产生与聚集；其他一些姜黄素衍生物对Ap的 产生和聚集也表现出不同程度的抑制作用，提示姜黄素及其衍生物抑制Ap的产 生与聚集可能与它们的化学结构或活性基团有关。这些发现均使姜黄素极具开发 成AD防治药物的价值。 SK-N SH SH细胞系是由J．L．Biedler建立的人源神经母细胞瘤细胞系，SK-N 细胞可高水平分泌多巴胺一p一羟化酶。一般认为该细胞系具交感神经的特性，在p 淀粉样蛋白(AB)肽处理后表现出许多与神经细胞分化有关成分的改变等特点， 故常用于有关神经细胞分化和功能研究的细胞模型，也是细胞毒性检测的理想细 胞系。基于SK-N SH细胞以上这些特点，本研究采用SK-N SH细胞系经AB42 诱导建立AD细胞模型。 目的 本研究用SK．N SH细胞系经AD42诱导建立阿尔茨海默病的细胞模型，用化 讨姜黄素及其衍生物对AB损伤SK．NSH细胞的神经保护作用，从细胞形态、功 能和蛋白表达水平的变化，筛选姜黄素及其衍生物的化学结构中具有神经保护作 用的活性部位和活性基团，为开发与研制有效治疗阿尔茨海默病的理想药物提供 实验依据。 方法