雷帕霉素对HL--60细胞内PI3K%2fAkt%2fmTOR通路下游蛋白表达的影响.pdf

目 录 中文摘要……………………………………………………………………l 英文摘要……………………………………………………………………5 研究论文 雷帕霉素对HL．60细胞内P13K／Akt／mTOR通路下游 蛋白表达的影响 前言……………………………………………………………………010日U舌…………………………………………………………………… 材料与方法……………………………………………………………11 结果……………………………………………………………………18 附图……………………………………………………………………20 附表……………………………………………………………………24 讨论……………………………………………………………………26 结j．沦……………………………………………………………………28 参考文献………………………………………………………………30 综述 致谢…………………………………………………………………………44 个人简历……………………………………………………………………45 中文摘要 蛋白表达的影响 摘 要 目的：急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic 是一种血液系统的恶性疾病，起源于造血干细胞克隆性异常增殖，是急性 髓系白血病中的一种特殊类型，其中15号染色体的PML基因和17号染色体 acid leukemia／retinoic 现PML—RARa(promyelocyticreceptorNpha)融合基 因。并证明了早幼粒细胞白血病／维甲酸受体融合基因是急性早幼粒细胞 白血病发病的分子基础，该融合基因编码的融合蛋白具备一定的酪氨酸激 酶活性，细胞内相关信号通路可被进一步异常激活，从而具有促进细胞异 常增殖及使细胞内产生抗凋亡特性[1～1。目前急性早幼粒细胞白血病在临 来诱导分化治疗，可以取得80％一90％的完全缓解率，但是维甲酸的应用易 发生维甲酸综合征，长期应用可发生耐药，并且部分复杂和难治性患者不 能诱导缓解或缓解后易复发。 素，为roTOR通路抑制剂。雷帕霉素作为免疫抑制剂，通过阻断信号转导 来抑制免疫细胞的生长和增殖，抑制IL．2及其他免疫分子的合成来发挥免 疫抑制作用，同时抑制移植患者IgG的产生和供着特异性免疫的发生[5。7]。 因其具有强的免疫抑制已被FDA批准用于器官移植的抗排斥反应。相对 于传统的免疫抑制剂，雷帕霉素具有用量小，效率高，毒副作用小尤其是 肾毒性小。其在风湿免疫系统性疾病、器官移植术后降低免疫排斥反应以 及对肾脏功能的修复等多类疾病治疗中均具有显著的效果。研究显示雷帕 霉素不仅具有免疫抑制作用，还具有抗肿瘤的双重作用。其主要是通过抑 制mTOR信号通路来抑制细胞内周期的转换，抑制细胞内DNA的复制，使 细胞不能进行正常的有丝分裂，雷帕霉素可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制新生 血管生成、肿瘤侵袭和抑制血管内皮增殖来发挥其抗肿瘤作用【8。131，而且 在实验研究中得到证实。目前，在临床上雷帕霉素已经应用于某些实体肿 中文摘要 瘤的治疗，并且取得一定的疗效，实验证实雷帕霉素主要是通过抑制 roTOR信号通路发挥作用，目前越来越多研究白血病的发生与信号通路的 过度激活有关，因此雷帕霉素在治疗造血系统恶性肿瘤方面的作用也正在 被越来越多的人关注和研究。 目前在临床上，维甲酸和三氧化二砷成为治疗急性早幼粒细胞白血病 一线药物，治疗效果显著，但仍存在一些问题，部分患者发生耐药的情况 也越来越明显。PML．RARR融合蛋白的形成是急性早幼粒细胞白血病的发 病基础，具有一定的酪氨酸激酶活性，从而使细胞分化发生阻滞，进而导 致疾病的发生。因此靶向降解该融合蛋白，恢复原有基因的功能，使阻滞 细胞分化成熟，这是治疗药物机制。但是，一旦患者出现过度增强的酪氨 酸激酶活性，出现多药耐药基因的过度表达，白血病细